注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合尼麥角林片治療輕度血管性認(rèn)知障礙的臨床研究

寧家輝，王 蕾

血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是一類嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病。隨著人類壽命的延長(zhǎng)，癡呆的發(fā)病率越來越高，預(yù)計(jì)至2050年我國(guó)癡呆病人將達(dá)2 800萬例[1]。盡管多數(shù)學(xué)者普遍認(rèn)為促進(jìn)腦血管新生、改善腦循環(huán)是當(dāng)下治療血管性認(rèn)知障礙的首要原則，但是，目前促血管新生的機(jī)制與原理尚不清晰，新藥的研發(fā)仍舊困難重重。某些中藥單藥或方劑可改善血管性認(rèn)知障礙病人癥狀，提高病人認(rèn)知與自主生活能力。注射用益氣復(fù)脈(凍干)配方由紅參、麥冬、五味子組成。原方化裁于金元時(shí)期著名醫(yī)家張?jiān)亍夺t(yī)學(xué)啟源》中的生脈散，以其功用益氣生津復(fù)脈而得名，現(xiàn)代藥理學(xué)研究已證實(shí)，其方中有效活性物質(zhì)具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗氧化及抑制神經(jīng)元凋亡的功效。本研究旨在觀察注射用益氣復(fù)脈(凍干)治療血管性認(rèn)知障礙的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院2018年10月—2020年10月神經(jīng)內(nèi)科門診及住院病人60例，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組。其中，治療組30例，男19例，女11例；年齡65～75歲，平均68.7歲；文化程度：專科及以上8例，中學(xué)12例，小學(xué)10例。對(duì)照組30例，男17例，女13例；年齡65～76歲，平均68.9歲；文化程度：專科及以上8例，中學(xué)13例，小學(xué)9例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 參考《2019年中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診治指南》[2]中的輕度血管性認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：存在由病人或知情者提供的認(rèn)知損害病史；病人存在明確的血管性腦損傷的證據(jù)，包括腦血管危險(xiǎn)因素、腦血管病史等；病人血管性腦損傷在認(rèn)知損害中占主導(dǎo)地位；應(yīng)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)，MMSE評(píng)分根據(jù)受試者受教育程度不同，小學(xué)、中學(xué)、專科及以上評(píng)分分別低于20分、22分、23分可定義為癡呆，評(píng)分小于27分為輕度認(rèn)知障礙。MoCA評(píng)分根據(jù)不同文化程度，小學(xué)、中學(xué)及以上學(xué)歷評(píng)分分別低于18分、19分可定義為中度認(rèn)知障礙，評(píng)分低于25分為輕度認(rèn)知障礙；中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在阿爾茨海默病、帕金森病癡呆以及其他導(dǎo)致癡呆的疾病；嚴(yán)重心、腎功能不全；對(duì)注射用益氣復(fù)脈過敏；存在干擾藥物評(píng)價(jià)的其他疾病；無法進(jìn)行或不配合相關(guān)檢查者。

1.3 治療方法 兩組病人在降壓、調(diào)脂、降糖等內(nèi)科治療基礎(chǔ)上均給予尼麥角林片(商品名：思爾明)口服，每日2次，每次10 mg。治療組給予注射用益氣復(fù)脈(凍干)，廠家：天津天士力之驕藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20060463，生產(chǎn)批號(hào)：20180314、20180507、20181109，規(guī)格：每瓶0.65 g，相當(dāng)于含紅參0.60 g、五味子0.75 g、麥冬1.50 g，輔料為葡甲胺與甘露醇。用法用量：靜脈輸注，每日1次，每次8瓶，用250 mL生理鹽水稀釋，每分鐘約40滴。對(duì)照組不做特殊處理，兩組療程均為2周。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前后分別評(píng)估兩組病人MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分，測(cè)試時(shí)應(yīng)確定周圍環(huán)境穩(wěn)定，保證被試者情緒及精神狀態(tài)平穩(wěn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后MMSE各項(xiàng)分值及總分比較 治療后，治療組MMSE定向力、記憶力、計(jì)算力、回憶能力、語言與執(zhí)行力評(píng)分及總分均較治療前明顯提高，且除記憶力外治療組各項(xiàng)評(píng)分及總分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后MMSE各項(xiàng)評(píng)分及總分比較(±s) 單位：分

2.2 兩組治療前后MoCA各項(xiàng)評(píng)分與總分比較 治療組治療后視空間與執(zhí)行力、命名、注意力、語言、抽象思維能力、記憶力、定向力評(píng)分及總分均較治療前明顯提高，且治療組除語言、抽象思維能力外各項(xiàng)評(píng)分及總分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后MoCA各項(xiàng)評(píng)分及總分比較(±s) 單位：分

2.3 安全性評(píng)價(jià) 臨床研究過程中未發(fā)現(xiàn)藥物過敏等嚴(yán)重不良事件及心、腎、胃腸道、神經(jīng)、血液系統(tǒng)功能損害。

3 討 論

MoCA目前已成為國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用最廣泛的精神評(píng)估量表，因其包含的認(rèn)知領(lǐng)域較MMSE廣，具體檢查項(xiàng)目也更詳細(xì)，故在識(shí)別輕度血管性認(rèn)知障礙時(shí)具有更高的敏感性與準(zhǔn)確性。由于MoCA增加了注意力、抽象思維等項(xiàng)目，其鑒別血管性認(rèn)知障礙與其他類型的認(rèn)知障礙的效果明顯優(yōu)于MMSE。本研究結(jié)果顯示，輕度血管性認(rèn)知障礙病人主要表現(xiàn)為記憶力與執(zhí)行力的缺失，同時(shí)伴有視空間能力、抽象思維能力、注意力等下降，其記憶力與執(zhí)行力的缺失主要以回憶能力、指令的理解能力損害為主，部分病人也存在腦血管病累及肢體造成四肢遠(yuǎn)端肢體活動(dòng)不靈從而無法完成指令的情況。

近年來，關(guān)于輕度血管性認(rèn)知障礙的臨床研究屢見不鮮，輕度血管性認(rèn)知障礙的病理機(jī)制十分復(fù)雜，至今仍未完全闡明，其發(fā)病原因可能與一些細(xì)胞應(yīng)激有關(guān)，如氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等[3]。輕度血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生主要由缺血、缺氧誘發(fā)的細(xì)胞應(yīng)激事件及繼發(fā)的神經(jīng)元損傷和凋亡引起[4-6]。盡快恢復(fù)相應(yīng)缺血區(qū)的血供，糾正細(xì)胞病理改變，促進(jìn)血管新生對(duì)于輕度血管性認(rèn)知障礙的治療至關(guān)重要。

血管性認(rèn)知障礙屬于中醫(yī)學(xué)“癡呆”“呆病”等神志病范疇。其病位在腦，涉及心、脾、肝、腎，其病機(jī)多以血瘀、痰濁為標(biāo)，精氣虧虛、髓海失養(yǎng)為本，正如《辨證錄·呆病門》記載：“大約其始也，起于肝氣之郁；其終也，由于胃氣之衰。肝郁則木克土，而痰不能化，胃衰則土不制水而痰不能消，于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”。可見，氣病為癡呆發(fā)病之根本。故審其病因，主要為年老體虛、久病邪留及情志不調(diào)等因素導(dǎo)致臟腑氣血失調(diào)，髓海失養(yǎng)，神機(jī)失用而發(fā)病。治療當(dāng)以益氣填精、祛瘀化痰通竅為原則。生脈散取其益氣復(fù)脈之功，既可補(bǔ)氣，又可養(yǎng)陰，可明顯緩解并改善血管性癡呆病人出現(xiàn)的少氣懶言、善忘嗜睡、愚笨呆傻、精神失常等癥，配合化痰祛瘀藥物，標(biāo)本同治，對(duì)于血管性癡呆病人的病情，可以起到更好的治療效果。注射用益氣復(fù)脈(凍干)原方化裁于金元時(shí)期著名醫(yī)家張?jiān)亍夺t(yī)學(xué)啟源》中的生脈散，以其功用益氣生津復(fù)脈而得名。原書記載其“補(bǔ)肺中元?dú)獠蛔恪保蠼?jīng)歷代醫(yī)家不斷實(shí)踐發(fā)展，認(rèn)為本方既可醫(yī)久病耗氣傷陰，氣陰兩虛之證，亦可治心腎不足，脈微少神之癡呆病。

久病邪氣留戀，正氣虛衰，氣傷津耗，最易導(dǎo)致氣陰兩傷之證。肺主氣司呼吸，邪傷肺氣，氣傷則見少氣懶言，神疲肢倦，自汗而惡風(fēng)寒；汗為心液屬陰，汗出則陰津受損，加之邪氣傷津，陰津大傷，津液無以上承而見口燥咽干，舌紅少苔，脈虛數(shù)或虛細(xì)之癥；氣津虧虛無以化精，精氣失充則血脈失養(yǎng)，精、氣、血皆虛則腦髓不生。

中醫(yī)理論認(rèn)為，神為人體生命活動(dòng)的主宰，《素問·靈蘭秘典論》所言：“心者，君主之官也，神明出焉”。人之精神意識(shí)活動(dòng)，皆為神之所主，《素問·五常政大論》記載：“根于中者，命曰神機(jī)，神去則機(jī)息”。腦為髓海，此為精髓神明聚集之處。《本草綱目》指出：“腦為元神之府”。神之清明與否，取決于髓海與精氣的充盈。《黃帝內(nèi)經(jīng)》倡導(dǎo)“積精全神”以養(yǎng)生，著名醫(yī)家李東垣《省言箴》言：“氣乃神之祖，精乃氣之子，氣者，精神之根蒂也”。故氣充則神明，氣虛則神衰，氣為“神之母”。精氣不足，神機(jī)失用，其人自當(dāng)出現(xiàn)善忘少言，呆傻愚笨，情緒無常等癥狀。

本方中以人參為君，取其甘溫之性，大補(bǔ)元?dú)猓盅a(bǔ)肺氣；麥門冬甘寒滋潤(rùn)，是為臣藥，用以潤(rùn)肺清熱，養(yǎng)陰生津；五味子酸溫?cái)筷幹购埂⑸蛑箍剩瑸樽羲帯Ｈ幒嫌茫谎a(bǔ)一潤(rùn)一斂，共起益氣養(yǎng)陰、生津止渴之效，使氣復(fù)津生，汗止陰存，氣充而脈復(fù)，津生而精足，故得“生脈”之名。

現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，紅參、麥冬、五味子的相關(guān)成分及提取物可修復(fù)血管損傷，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善腦循環(huán)并提高認(rèn)知功能。Cao等[7]研究了氧-葡萄糖剝奪(OGD)對(duì)小鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(bEnd.3細(xì)胞)的有害影響，結(jié)果表明，使用OGD 9 h后，bEnd.3細(xì)胞的活力明顯下降，接著用益氣復(fù)脈方(400 μg/mL)、Rho相關(guān)激酶(ROCK)抑制劑Y27632(10 μmol/L)和核因子-κB(NF-κB)抑制劑吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽(PDTC)(10 μmol/L)處理bEnd.3細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，益氣復(fù)脈方400 μg/mL對(duì)細(xì)胞的保護(hù)率(存活細(xì)胞/總細(xì)胞)為92.2%(P<0.05)。其對(duì)于小鼠bEnd.3細(xì)胞的保護(hù)作用顯著優(yōu)于Y27632(10 μmol/L)和PDTC(10 μmol/L)。同時(shí)，益氣復(fù)脈方(400 μg/mL)可減少NF-κB陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量，從而改善細(xì)胞中TJ蛋白的異常分布和表達(dá)，逆轉(zhuǎn)缺血缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞屏障滲漏，改善微血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能[8]。此外，益氣復(fù)脈方能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥分子的產(chǎn)生[9]。

益氣復(fù)脈方含有許多生物活性化合物，如人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1和五味子乙素。Rg1、Rb1和五味子醇甲聯(lián)用可抑制過氧化氫誘導(dǎo)的與半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)/ROCK1/肌球蛋白輕鏈(MLC)通路相關(guān)的PC12細(xì)胞凋亡[10]。提示人參皂苷和五味子醇甲可能參與了益氣方劑對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用，在腦組織中同時(shí)發(fā)揮抗氧化、抗凋亡和抑制自噬的功效，保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，最終改善認(rèn)知障礙，提高病人生活質(zhì)量，并緩解臨床癥狀。