可溶性生長刺激表達因子2與射血分數恢復型心力衰竭病人的管理

王嘉尉，楊志明

臨床發現接受循證醫療的部分射血分數降低的心力衰竭(HFrEF)病人的左室射血分數(LVEF)顯著改善，形成了一個獨特的臨床實體——射血分數恢復型心力衰竭(HFrecEF)。可將其定義為：①基線時LVEF下降到<40%；②LVEF絕對改善>10%；③LVEF的第2次測量>40%。HFrecEF病人比射血分數保留(HFpEF)病人更年輕，與HFrEF相比，HFrecEF病人缺血性心臟病患病率更低。此外，與HFrEF或HFpEF人群相比，HFrecEF人群的慢性腎臟疾病(CKD)較少[1-2]， LVEF恢復>50%的病人心力衰竭住院風險、全因死亡率和心血管死亡率降低[3]，然而，HFrecEF病人仍然會發生心力衰竭[4-6]。人們總是在LVEF恢復正常后對是否繼續進行治療抱有疑問，大量研究表明，這類人群應繼續接受治療[6-7]。然而這樣又面臨著病人生活負擔加重、醫療資源浪費等問題，因此，對HFrecEF病人進行個性化管理尤為重要。可溶性生長刺激表達因子2(sST2)已被包括在2017年美國心臟病學會/美國心臟協會關于急性和慢性心力衰竭病人附加風險分層的指南中[8]，對參與HFrecEF病人的管理具有極大的潛力。

1 HFrecEF的病理生理學

HFrecEF需要經歷心室重構、左心室逆重構(LVRR)以及心肌恢復3個階段，后兩者有著相似的生物學過程，但LVRR并不等同于心肌恢復[9]。

1.1 心室重構 心室重構是指心力衰竭時心肌及其間質為適應增加的心臟負荷發生的適應性、增生性的變化。在組織學水平上，是由病理性心肌細胞肥大、心肌細胞凋亡、肌纖維母細胞增殖和間質纖維化共同驅動的心室結構改變。大量研究已經證明，左室重構與較差的預后相關[10]。

1.2 左心室逆重構 左心室逆重構是指在經過指南指導治療后重構心肌的細胞大小和腔室有所恢復，導致舒張末壓力-容量關系向正常值移動，并使心肌分子、代謝和細胞外基質(ECM)發生有益變化[11-13]。Topkara等[13]研究觀察到在左心室逆重構過程中出現了許多新的基因，這表明左心室逆重構不是簡單地逆轉在左心室重構過程中失控的基因，而是和可能參與組織修復的不同的新基因共同調節有關。而心力衰竭基因逆轉更完全的個體更能夠承受由血流動力壓力超負荷施加的第2次壓力，避免心力衰竭的復發，左心室逆重構與更少的心力衰竭住院和心血管死亡率降低相關，并且左心室逆重構的程度與心臟功能的改善存在直接相關性[14]。

1.3 心肌恢復 左心室逆重構有兩種不同的結果：“心肌緩解”和“心肌恢復”。“心肌恢復”是使心臟在紊亂的血流動力學負荷條件下仍能保持完好的左心室結構和功能，而“心肌緩解”不足以防止心力衰竭的復發[9]。心肌恢復更可能出現在非缺血性心肌病、較年輕的病人和較新發病的病人中[15]，與毒素或炎癥相關的病因相比，患有應激誘導、甲狀腺功能亢進和心動過速等潛在病因的病人左心室功能恢復程度更高[16]。因此，準確地識別病人心肌“完全恢復”和“暫時緩解”并據此制定個性化的治療方案是十分重要的，同時這也是一項艱巨的臨床挑戰。

2 sST2的來源、性質、優勢

已知生長刺激表達因子2(ST2)是白細胞介素1受體(IL-1R)家族成員之一，主要由心肌細胞表達[17]，通過選擇性剪接，ST2可以由跨膜形式(ST2L)和可溶性循環形式(sST2)存在[18]，在實驗模型中，白細胞介素33(IL-33)與膜受體ST2L的相互作用在心肌中發揮有益的作用，特別是防止纖維化和心肌細胞肥大，減少細胞凋亡，改善心功能。sST2作為誘餌受體，通過隔離IL-33，拮抗IL-33/ST2L的心臟保護作用[19]。所以，較高的sST2與心肌纖維化增加、不良心臟重塑和較差的心血管結局相關[20]。

Bayes-Genis等[21]研究發現，sST2是每條反映途徑的生物標志物之外的一個強有力的風險預測指標。N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、血清半乳凝集素-3(Galectin-3)和超敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)分別是勞損、炎癥、纖維化和壞死的公認標志物，sST2明顯獨立于每一個水平決定預后，其有助于深入了解心肌的血流動力學、炎癥和促纖維化負荷，因此，具有很強的預后價值。同時Gaggin等[22]發現與NT-proBNP、hs-TnT、生長分化因子-15(GDF15)相比，sST2反映了隨著時間的推移心肌重構的變化，其動態能力使其成為潛在的監測和指導心力衰竭治療的理想候選者。與單次測量相比，重復sST2測量能更準確地反映心力衰竭的動態和漸進過程。并且已有大量研究證明，與NT-proBNP相比，sST2不會受到年齡、腎功能或體質指數(BMI)的實質影響[23-25]。

3 sST2與心力衰竭

Broch等[26]研究發現，sST2水平與擴張型心肌病住院病人心力衰竭的嚴重程度相關。研究中所有病人均診斷為“特發性”擴張型心肌病，用Cox比例分析評估基線sST2水平與心臟移植時間或心力衰竭惡化死亡之間的關系。sST2每單位增加的風險比為3.4 [95%CI(1.2，9.1)]，即基線時sST2水平越高，心臟移植或因心力衰竭惡化而死亡的風險越高(P=0.02)。同樣，隨訪1年的sST2水平可以預測隨后的心臟移植或在中位數2.4(1.1，3.4)年后死于惡化的心力衰竭。sST2與血流動力學失代償相關，其水平顯著升高的病人可能死于心力衰竭惡化或需要心臟移植。Pascual-Figal等[27]研究將36例心臟性猝死病人和63例對照病人進行嵌套病例對照研究，登記時sST2濃度分別為0.23(0.16，0.43)ng/mL和0.12(0.06，0.23)ng/mL(P=0.001)，在3年的隨訪中，發生心臟性猝死病人的sST2濃度明顯增高。血清sST2水平的升高可以預測輕中度慢性心力衰竭和左心室收縮功能不全病人的心臟性猝死。當LVEF大幅增加時，癥狀改善，sST2值縮小，與血流動力學參數的相關性減弱。隨訪時sST2的升高與隨后的心臟移植需求或心力衰竭惡化死亡有關。與非缺血性心力衰竭病人相比，缺血性心力衰竭病人的sST2水平更高，在排除了缺血性病因的病人中，沒有發現sST2水平隨著潛在的致病因素變化而變化，表明非缺血性心力衰竭病人循環中的sST2濃度反映的是血流動力學應激水平，而不是心肌內的致病過程[26]。同樣O′Meara等[28]認為基線sST2水平與心力衰竭住院和心血管病死亡之間存在線性相關。Van Vark等[29]研究對重復測量NT-proBNP或ST2、年齡、性別、收縮壓等情況進行校正后，隨訪期間ST2水平對應主要終點、對應全因死亡率、對應心血管死亡率差異均有統計學意義，因此，ST2的重復測量是急性心力衰竭病人入院后不良結局的一個強有力的獨立預測因子。與其他已知危險因素和重要的NT-proBNP重復測定相比，重復ST2測定甚至提供了更高的預后價值。Breidthardt等[30]研究表明，在急診就診時的sST2水平與死亡率顯著相關；前48 h的早期ST2改變也與長期死亡率顯著相關。

4 sST2與左心室逆重構

Lupón等[31]將隨訪1年的左心室逆重構定義為：LVEF增加≥15%或LVEF增加≥10%+左室收縮末期內徑指數(LVESDi)減少≥20%或左室收縮末期容積指數(LVESVi)減少≥40%。值得注意的是，這與之前所說HFrecEF的定義重合，因此，可以暫時將左心室逆重構與HFrecEF相聯系。研究選擇了sST2、Galectin-3、NT-proBNP、hs-cTnT進行多變量回歸Logistic分析，sST2是與左心室逆重構、非缺血性心力衰竭病因、無左束支傳導阻滯、心力衰竭持續時間和基線LVEF相關的唯一生物標志物。基于此，開發了一種包括重構生物標志物的臨床評分來預測相關的左心室逆重構，即ST2-R2評分，包含5個臨床變量(即非缺血性病因、無左束支傳導阻滯、心力衰竭持續時間、基線LVEF和β受體阻滯劑治療)和ST2。之后Lupon等[32]又在一個更大的HFrEF病人隊列中擴大對ST2-R2評分在LVEF改善和左心室大小方面的理解以及在一個大的多中心隊列的長期隨訪中檢查ST2-R2評分的預后意義。單變量分析顯示，病人年齡、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的治療以及ST2-R2評分與死亡率有關。在單變量分析中調整了那些與死亡率有顯著關系的變量[年齡、紐約心臟協會(NYHA)心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素轉換酶和地高辛治療、性別、β-受體阻滯劑和地高辛治療]后，在多變量Cox回歸分析中，ST2-R2評分仍然與死亡率顯著相關[風險比為0.87，95%CI(0.83，0.91)，P<0.001]。在包含年齡、性別、NYHA心功能分級和血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARBs)治療的模型中加入ST2-R2評分后，受試者工作特征曲線下面積(AUC)從0.77[95%CI(0.71，0.83)]增加到0.81[95%CI(0.75，0.87)]。這表明ST2-R2評分合理地預測了心力衰竭病人左心室逆重構的程度，并有助于預測4年內的死亡率，其結果與左心室逆重構的程度顯著相關。ST2-R2評分可能對心力衰竭病人的管理很重要，并可能影響治療決策，即在發生顯著左心室逆重構可能性高的病人中，臨床醫生可能會在植入裝置之前首先選擇進行藥物治療，而發生左心室逆重構可能性較低的病人可能會得到更積極的治療。

5 sST2應用于心力衰竭的治療

Gaggin等[33]研究發現，如果基線sST2>35 ng/mL，則能夠識別出發生心血管事件概率高的病人，但是這種風險沒有在使用更高劑量β受體阻滯劑的人中完全體現，這增加了在sST2升高的情況下用更高劑量的β受體阻滯劑治療會特別有效的可能性。這表明sST2可能用于管理心力衰竭的治療，并為前瞻性地探索sST2引導的β受體阻滯劑治療在慢性心力衰竭病人中的應用提供了可能性。Tseng等[34]在植入左心室輔助裝置(LVAD)前，大多數病人(95%)的sST2水平明顯升高。在LVAD支持期間血漿sST2水平顯著降低(P<0.001)。在大多數病人中，sST2水平在6個月后恢復正常。Tseng等[34]認為可以將sST2作為一個生物標志物來對病人進行分層，并協助指導治療，甚至可以作為一個預測指標，幫助臨床醫生做出決策。隨著LVAD變得更小、更便攜，sST2水平可以被用來幫助分析病人是否可以停止LVAD治療。sST2與其他治療方法(如血管緊張素轉換酶抑制劑和/或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療等)的關系還需要更多前瞻性研究來探索。但可以確定的是，sST2已經成為心力衰竭治療檢測及指導的一種強有力的生物標志物。

6 sST2與其他生物標志物聯合應用

研究表明，心力衰竭是一種系統性疾病，sST2作為血清中可測得的一種分泌蛋白， 其確切來源可能不止一個[35]。因此，無論是NT-proBNP、B型利鈉肽(BNP)還是sST2，其在獨立診斷心力衰竭及對心力衰竭病人死亡的預測方面都會受到一定的限制。這3項指標聯合評估心力衰竭病人的臨床診斷及預后不失為一種更為有效的方法，不僅可以提高心力衰竭診斷的全面性，而且為心力衰竭的臨床診斷、分級、預后提供更客觀的依據。Pascual-Figal等[27]研究發現sST2和NT-proBNP的結合顯著改善了心臟性猝死的風險分層，以識別高風險和低風險病人，這可能對臨床決策有重要影響，特別是對制定最佳預防策略。Ky等[36]研究發現，sST2與NT-proBNP聯合評估在識別高危亞組方面比單獨使用任何一種生物標志物都更有效。并在隨后的研究中發現，與西雅圖心力衰竭模型(SHFM)相比，由7個生物標志物[BNP、可溶性血管內皮生長因子受體(sFLT-1)、hs-CRP、ST2、肌鈣蛋白I(TnI)、尿酸和肌酐]組成的反映不同生物學軸的多標志物評分是一個強有力的風險預測因子，并顯著改善了對預后的預測[37]。同時將多標志物評分添加到SHFM，可以將很大比例(24.1%)的病人重新歸類為高危病人。因此，sST2與其他生物標志物的聯合評估，由于其可以提供基礎病理生理學更全面的特征，對于心力衰竭的風險預測以及治療指導具有十分廣闊的前景。

7 小結與展望

sST2在HFrecEF的預后及其病人的個性化管理方面非常有應用前景。當其與其他生物標志物聯合評分時，對臨床決策可以產生更積極的影響。這不僅可以減輕病人的生活負擔，減少藥物副作用，也可以優化醫療資源的分配。但sST2的臨床實踐應用尚需解決如下問題：①HFrecEF是近年來剛提出的臨床實體，對其生物學、自然病程還知之甚少，因此，需要開展更多的基礎研究以更好地定義這類型病人，從而為評分系統制定明確的標準。②sST2可在哮喘、肺纖維化、類風濕性關節炎、膠原血管疾病和感染性休克等疾病病人中升高[18]，所以sST2對HFrecEF的發生、發展和預后的判定只有適度的準確性，臨床醫生需要結合病人的臨床特征及其他實驗室檢查指標做出決策。③sST2對于心力衰竭不同藥物的治療監測及指導作用還需更多的前瞻性研究驗證。④目前的研究多為小型、單中心研究為主，還需更多大型、多中心研究去進一步探究。⑤生物標志物的最佳組合仍然存在爭議[23]，最優的評分系統還需相關研究驗證。本綜述旨在為更優地管理HFrecEF提供新的途徑，sST2在心血管疾病方面的臨床應用前景光明，但還需要更多前瞻性研究去證實。