紫杉醇抗癌記

李彩霞，劉睿，呂弋

1四川大學化學學院，成都 610064

2四川大學分析測試中心，成都 610064

癌癥的發(fā)病風險大、死亡率高，是我國的高發(fā)疾病。為找到癌癥治療的最佳藥物，人體工廠的癌癥抵御系統(tǒng)成立了癌細胞突擊隊，旨在將癌細胞一網(wǎng)打盡。為了選拔對抗癌細胞的特種戰(zhàn)士，癌細胞突擊隊舉辦了抗癌藥物大賽。

在萬眾期待下，第一屆抗癌藥物大賽拉開了帷幕。大賽共設(shè)三個環(huán)節(jié)，首先是自我介紹，接著是藥物合成展示，最后是實戰(zhàn)模擬。在為期五天的時間內(nèi)，來自世界各地的抗癌藥物紛紛亮相，展示自己的過人之處，每當有新技能出現(xiàn)時，總會引得現(xiàn)場連聲喝彩。隨著時間的推移，大賽現(xiàn)場的氣氛也來到了高潮。只聽主持人說道：“接下來，讓我們有請本屆大賽的重量級選手——紫杉醇(Paclitaxel)小姐出場！”話音剛落，現(xiàn)場一篇嘩然，只見身著白色作戰(zhàn)服的紫杉醇小姐邁著輕盈的步伐來到了舞臺中央。

“紫杉醇小姐，聽聞你近年來在癌癥治療上頗有些成就，今天在現(xiàn)場給我們展示一下吧。”紫杉醇小姐從容不迫地接過話筒，開始了自我介紹。

“大家好，我叫紫杉醇(Paclitaxel)，我身后的大屏幕中展示的就是我的分子結(jié)構(gòu)(圖1)，可以看到，我的結(jié)構(gòu)中共含有11個手性碳，并且我的骨架中含有多個苯環(huán)、羰基、羥基和酯基，因此我具有廣泛而顯著的生物活性。”

圖1 紫杉醇的結(jié)構(gòu)

“我在自然界中是天然存在的，但關(guān)于我被世人所知這件事，還得從20世紀50年代末說起……”

“癌癥這家伙，已經(jīng)迫害人類許多年了，這使得科學家們十分頭痛，怎樣才能找到一種癌癥的對癥藥呢？帶著這個疑問，科學家們踏上了尋找癌癥解藥的漫漫長路。幾經(jīng)周折之后，終于有所收獲。在20世紀50年代，美國國立癌癥研究所(NCI)與美國農(nóng)業(yè)部聯(lián)合啟動了一個項目，大規(guī)模地對植物中提取的成分進行抗癌藥物的篩選，在1962-1968年期間，他們總共篩選了3.5萬種植物中的11萬種化合物，最終將目標鎖定為紅豆杉(Taxus chinensis)[1]。1964年，科學家發(fā)現(xiàn)紅豆杉的樹皮中有一種物質(zhì)具有肝細胞毒性，最終成功從中分離得到紫杉醇，并于1971年探明化學結(jié)構(gòu)；1987-1999年，臨床上開始將紫杉醇用于治療卵巢癌和乳腺癌[2]。2000年，紫杉醇成為了最暢銷的抗癌藥物，并于當年創(chuàng)造了16億美元的銷售額，時至今日，紫杉醇仍然是最暢銷的抗癌藥物之一。”說到這兒，紫杉醇小姐驕傲地挺起了胸膛。

聽完紫杉醇的自我介紹，主持人和現(xiàn)場觀眾一樣，用崇拜的目光望著紫杉醇小姐。不過畢竟是專業(yè)的，只是一瞬間，主持人便回過神來，繼續(xù)說道：

“現(xiàn)在，相信大家對紫杉醇小姐一定充滿了好奇吧，那么她是如何被合成的呢？接下來就進入第二個環(huán)節(jié)，藥物合成展示。”

“要想得到紫杉醇，可沒那么容易——要知道，即使是含量最高的短葉紅豆杉樹皮內(nèi)層，也僅含0.01%-0.05%的紫杉醇[3]。按照現(xiàn)在的工藝，1 kg的干樹皮中僅僅只能提取出0.1-0.5 g紫杉醇。然而，一個癌癥患者單個療程便需要消耗約2 g紫杉醇，從10噸樹皮或300棵樹中提取的紫杉醇量只能治療約500名患者[4]。另外，由于紅豆杉生長緩慢且其成活率不高，因此現(xiàn)存紅豆杉的數(shù)量很少；而且，在發(fā)現(xiàn)紅豆杉的藥用功能之后，不法分子為謀取私利便大肆砍伐紅豆杉，使得紅豆杉的數(shù)量大大銳減，因此現(xiàn)存的紅豆杉數(shù)量明顯供不應(yīng)求。”

“當然，聰明的人類總是有辦法解決各種困境。為避免紅豆杉資源的枯竭和大肆砍伐紅豆杉對環(huán)境的破壞，科學家們長期致力于將紫杉醇人工合成出來。紫杉醇的結(jié)構(gòu)十分復雜：除了眾多的含氧取代基外，其結(jié)構(gòu)中還含有三環(huán)碳架和橋頭雙鍵，如此復雜的結(jié)構(gòu)，決定了紫杉醇的合成絕非一朝一夕之事，科學家們在這上面花費的時間之長也足以能夠說明這一點。總體來說，科學家們合成紫杉醇的方法可分為全合成、半合成和生物合成三種。”

“全合成方法大致分為三個步驟：骨架的合成；對骨架進行官能團反應(yīng)，對其進行修飾；加上側(cè)鏈苯基異絲氨酸完成全合成。從總體上來看，全合成方法反應(yīng)步驟太多、反應(yīng)十分繁瑣，而且需要使用的輔助化學藥劑十分昂貴，反應(yīng)條件很難控制，最重要的是，該種方法的收率非常低，因此難以用于大規(guī)模生產(chǎn)[5]。南方科技大學李闖創(chuàng)教授團隊報道了一種全合成方法(圖2)，該方法總共21步，高效完成了紫杉醇的全合成，且產(chǎn)率有了較大提升[6]。”

圖2 紫杉醇的全合成

“為解決全合成方法繁瑣且收率低的問題，科學家們將目光轉(zhuǎn)向紫杉醇的半合成。巴卡亭III(圖3)和紫杉醇的結(jié)構(gòu)十分相似，只需在其基礎(chǔ)上再引入側(cè)鏈便可得到紫杉醇[7]。巴卡亭III是在提取紫杉醇的過程中得到的一種副產(chǎn)物，而且天然植物紅豆杉中巴卡亭III含量較高[8]。與全合成相比，半合成方法(圖4)的原料更易得，且收率相對更高、更適合大規(guī)模生產(chǎn)。”

圖3 巴卡亭III的結(jié)構(gòu)

圖4 紫杉醇的半合成路線

“以上兩種方法都在一定程度上依賴于紅豆杉資源，為了打破這個僵局，科學家們還開辟了生物合成的新道路。目前，參與生物合成的酶的大部分基因已被確定，而且已經(jīng)通過生物合成成功得到了紫杉醇的前體物質(zhì)紫杉烯，這就意味著可以避免對大量紅豆杉樹皮的提取，但是目前還未解決如何將中間體轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物這一關(guān)鍵問題[9]。不過請大家對我們充滿信心，相信科學技術(shù)的發(fā)展終將使生物合成紫杉醇成為現(xiàn)實。”

“這么看來，合成紫杉醇的方法還挺多啊！那么紫杉醇是如何對付癌細胞的呢？現(xiàn)在，就讓我們一起進入下一個環(huán)節(jié)，同時也是本項賽事最令人激動的環(huán)節(jié)——實戰(zhàn)模擬。”主持人話音剛落，現(xiàn)場一片叫好。紫杉醇小姐穿上裝備，小跑著趕往模擬現(xiàn)場。

來到模擬現(xiàn)場，映入眼簾的首先是堆積成“山”的癌細胞，數(shù)目之多使得現(xiàn)場觀眾有些發(fā)怵。不過，紫杉醇小姐沒有絲毫退縮。她一邊走一邊觀察現(xiàn)場情況，同時還不忘回過頭來對著鏡頭給觀眾講解：“眾所周知，癌細胞不論是從發(fā)生、增殖或是轉(zhuǎn)移來說，都有著脫韁野馬的架勢，一旦出現(xiàn)，便會以一種來勢洶洶的姿態(tài)迅速攻占人體，從而引起人體正常機能受阻。在癌細胞生產(chǎn)車間里，處于細胞分裂前期的癌細胞，其細胞質(zhì)中的微管需要解聚從而形成紡錘體，接著紡錘體參與染色體的移動及子核的分裂。因此，只要阻斷了微管的解聚，我們就能阻止癌細胞工廠的運行。微管的結(jié)構(gòu)是中空的管狀結(jié)構(gòu)(圖5)，管壁是由13條原纖維平行排列包圍形成的，其中每條原纖維又是由α、β微管蛋白二聚體首尾相接形成的。紫杉醇在癌癥化療中起作用的關(guān)鍵就在于：在微管蛋白聚合形成微管的過程中，紫杉醇可以與微管蛋白的β端結(jié)合[10-12]，從而促進微管蛋白組裝成穩(wěn)定的微管并維持已形成的微管的狀態(tài)，防止其解聚，導致有絲分裂停滯在G2/M期，使得細胞有絲分裂異常并最終導致細胞死亡[13]。”

圖5 微管的結(jié)構(gòu)[9]

正在這時，前方涌來了一大批處于分裂前期的癌細胞，紫杉醇小姐當機立斷，疾步上前，立刻采取行動。只見她找準入口，縱身一躍，便抓住了微管蛋白的β端，接著，紫杉醇小姐掏出手銬，將微管蛋白的β端牢牢銬住。于是，原本井然有序的癌細胞生產(chǎn)車間仿佛被按下了暫停鍵，微管蛋白只好繼續(xù)保持著微管的形態(tài)，于是乎，癌細胞工廠的運轉(zhuǎn)便停滯了。

大展身手之余，紫杉醇小姐并沒有忘記向現(xiàn)場觀眾繼續(xù)解釋：“剛剛大家看到的就是我對付癌細胞的絕招。除此之外，紫杉醇作為癌癥化療藥物還有一個很大的優(yōu)點：由于其結(jié)構(gòu)中含有多個親脂性基團，因此紫杉醇在人體內(nèi)發(fā)揮作用后可順利排出，最終在人體內(nèi)不會大量留存，也就是說紫杉醇對患者的腎功能、肝功能等不會產(chǎn)生嚴重損害。”

紫杉醇小姐在向觀眾講解的同時，前方一大批癌細胞正在逼近，由于紫杉醇小姐剛剛經(jīng)歷了一番大戰(zhàn)，現(xiàn)場觀眾不禁為她捏了一把汗。只見紫杉醇小姐神態(tài)自若地掏出對講機，“小順小順，小紫請求支援。”聽到這話，主持人眼睛都亮了，“看來，今天紫杉醇小姐可是有備而來啊！”現(xiàn)場的觀眾也都松了一口氣。

在萬眾期待下，順鉑(Cisplatin，DDP)先生大步跑了過來。從大屏幕上顯示的信息來看，在順鉑先生的結(jié)構(gòu)中(圖6)，鉑為二價，上面連接了2個氯原子，同時還有2個氨分子與之配位。面對逐漸逼近的癌細胞隊伍，順鉑先生與紫杉醇小姐簡單點頭示意之后，便沖進了癌細胞隊伍中，與癌細胞的DNA進行交聯(lián)[14]，于是癌細胞的DNA復制就這樣被破壞了，癌細胞工廠再次被按下了暫停鍵。

圖6 順鉑的結(jié)構(gòu)

看到這一切，現(xiàn)場觀眾忍不住拍手叫絕，順鉑先生微微一笑便轉(zhuǎn)身離去。紫杉醇小姐站出來說道：“我們小順對付癌細胞確實有一套，但他也有缺點：他會給人體帶來一些不良反應(yīng)，比如可造成嚴重的神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、腎毒性等副作用[15]。因此要將順鉑用于癌癥化療，必須找到一種方法來減少順鉑的副作用。通過將順鉑和紫杉醇聯(lián)合使用，可在保證癌癥治療的同時，有效降低單獨使用順鉑時出現(xiàn)的不良反應(yīng)的概率。”

話音剛落，紫杉醇小姐的探測器便響了起來：“嘀嘀，前方有敵人……”紫杉醇小姐哼笑一聲，“讓我們小卡來給你們點顏色瞧瞧！”接著她沖著對講機說：“小卡，接下來看你的了。”

話音剛落，卡鉑(Carboplatin，CBP)先生騎著寶馬疾馳而來。現(xiàn)場的大屏幕也立即顯示出卡鉑先生的結(jié)構(gòu)(圖7)：卡鉑是第二代鉑類化療藥物，與順鉑具有相似的生化性質(zhì)，也是一類廣譜抗癌藥物。

圖7 卡鉑的結(jié)構(gòu)

只見卡鉑先生沖向癌細胞陣營之中，采取了與順鉑先生幾乎相同的方式，破壞了癌細胞DNA的復制[16]，于是癌細胞工廠的生產(chǎn)速度再次慢了下來。看到癌細胞工廠得到控制，卡鉑先生便翻身上馬揚鞭而去。看到這兒，觀眾似乎有些不滿，“這不是跟順鉑先生如出一轍嘛！”紫杉醇小姐神秘一笑，對著鏡頭說道：“雖然小卡在對付癌細胞時也是破壞癌細胞DNA的復制，但其腎毒性、神經(jīng)毒性尤其是胃腸道反應(yīng)要顯著低于順鉑，而且卡鉑的水溶性更強，因此卡鉑在用藥時不用水化，使用起來比較方便。”

隨著時間的推移，比賽來到了最后階段，模擬現(xiàn)場出現(xiàn)了數(shù)目十分龐大的癌細胞。紫杉醇小姐飛身而上，掏出一個又一個手銬將癌細胞挨個制服。奈何癌細胞數(shù)目實在太過龐大，加之紫杉醇小姐的絕招已被癌細胞識破，于是癌細胞對紫杉醇產(chǎn)生了耐藥機制[17]，紫杉醇小姐制服癌細胞變得越來越難。正當大家一度以為紫杉醇小姐要敗下陣來的時候，姜黃素(Curcumin)小姐來救場了。從大屏幕上給出的信息來看，姜黃素是一種來自東南亞的傳統(tǒng)藥物，是從姜黃的根莖中提取出來的最主要的活性成分，從結(jié)構(gòu)(圖8)上來看，它是一種疏水性多酚，具有抗菌消炎、抗氧化、抗癌等功效。姜黃素是通過干擾多種細胞機制、抑制或誘導多種轉(zhuǎn)錄因子、酶或生長因子的產(chǎn)生來抗癌的[18]。

圖8 姜黃素的結(jié)構(gòu)

在姜黃素小姐的掩護下，癌細胞對于紫杉醇小姐的耐藥性慢慢逆轉(zhuǎn)[19]，紫杉醇小姐緝拿癌細胞的功力又恢復了。不一會兒功夫，現(xiàn)場便得到了控制，癌細胞工廠的運轉(zhuǎn)慢了下來。剛剛還為紫杉醇小姐捏一把汗的觀眾們此刻終于放下心來，現(xiàn)場傳來了此起彼伏的喝彩聲。

伴隨著現(xiàn)場的歡呼聲，紫杉醇小姐牽著姜黃素小姐的手，轉(zhuǎn)過身來對現(xiàn)場觀眾說：“從以往的經(jīng)驗來看，小姜的生物利用率低、降解速度快，所以今天的選拔賽原本沒打算讓她上場，沒想到最終還是她幫了我。我們小姜不僅具有良好的抗腫瘤作用，還是一種極好的逆轉(zhuǎn)多重耐藥的藥物，有了她的一臂之力，不僅可以逆轉(zhuǎn)紫杉醇的多重耐藥，還能減少用藥量。”

比賽到了這里也就結(jié)束了，經(jīng)過現(xiàn)場評審團的打分，紫杉醇小姐最終以總分第一的成績成功入選癌細胞突擊隊，成為了癌細胞突擊隊的一名戰(zhàn)士。站在領(lǐng)獎臺上，紫杉醇小姐十分開心，她說道：“非常高興能贏得這次比賽，成為癌細胞突擊隊的一員。當然，我要感謝我的隊友們，沒有他們的幫助，我就無法站在這里。在今后的部隊生活中，我會不斷提升自己的能力，叫那可惡的癌細胞無處可逃……”