ZOEY16L聚醚砜透析器對維持性血液透析患者的療效和安全性的隨機對照試驗*

唐前容 馬良 張凌 敖利娜 郝雯 黃小琴

(1.四川大學華西醫(yī)院腎臟內科，四川 成都 610041；2. 宜賓市第二人民醫(yī)院腎臟內科，四川 宜賓 644000)

血液透析是終末期腎臟病(End stage renal disease，ESRD)患者有效的腎臟替代治療方式之一，于20世紀60年代開始應用于臨床，是目前應用最廣泛的血液凈化療法[1-3]。透析器是血液透析治療的關鍵場所，透析膜是影響透析治療效果的核心。透析膜不僅需要有高效的溶質和水的清除效能，而且需要有良好的生物相容性，從而保證透析治療的安全[4]。

聚醚砜(Polyethersulfone，PES )是聚砜(Polysulfone，PSF )的母體材料，與PSF相比具有更好的耐化學性質、熱穩(wěn)定性、力學性能、親水性和良好的血液相容性，因此在血液凈化領域被廣泛用于生產制作透析膜、血漿分離膜等[5-9]。PES膜透析器是目前臨床上使用的性能良好的合成膜透析器之一[6，8，10]，ZOEY16L聚醚砜膜透析器作為一種新型的國產血液透析器，尚未在臨床上正式使用。與已上市的同類產品PES16LF比較，其具體療效缺乏有效的試驗數據支撐，本研究探討ZOEY16L聚醚砜膜透析器在MHD患者應用的療效和安全性，分析此國產透析器廣泛應用的可能性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究采用隨機(1∶1)、開放、多中心(組長單位：廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，分中心：宜賓市第二人民醫(yī)院、柳州市工人醫(yī)院)、平行對照、非劣效性驗證試驗方法。以尿素清除率和肌酐清除率為主要效應指標，取單側檢驗水準α=0.025，檢驗效能(1-β)=0.80，非劣效界值δ=18，尿素清除率標準差45.71 mL/min，肌酐清除率標準差34.98 mL/min，采用 PASS 軟件非劣效性檢驗模型計算樣本含量，取二項有效性指標中最大的樣本量103例，考慮10%的預期脫落率及三個中心的分配問題，本試驗計劃最終確定總樣本量為234例，觀察組與對照組各117例。采用分層區(qū)組隨機化，隨機方案隱藏采用信封法。經項目組批準本文報道本透析中心的試驗情況。本中心選擇宜賓市第二人民醫(yī)院腎臟內科血液凈化中心74例維持性血液透析(Maintenance hemodialysis, MHD)為研究對象，按1∶1比例隨機分配至觀察組和對照組各37例。其中男45例，女29例，年齡26～69歲。觀察組37例，男24例，女13例；年齡26～69歲，平均(47.59±11.18)歲，透析齡3～196月，平均(44.43±45.11)月，平均基線體重(62.25±10.76)kg。對照組37例，男21例，女16例，年齡28～67歲，平均(50.19±10.72)歲，透析齡3～175月，平均(45.41±38.68)月，平均基線體重(60.11±10.24)kg。兩組受試者的基線情況比較差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),具有可比性。本實驗經我院臨床試驗機構倫理委員會(2021-016-01-001)批準，所有受試者均在倫理委員會批準后自愿參加本試驗并簽署知情同意書，嚴格按照試驗方案篩選后入組。本試驗經國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(備案號：蘇械臨備20210041)。本研究無相關利益沖突。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①規(guī)律血液透析≥3個月的終末期腎臟病患者。②年齡18～75歲(含18歲和75歲)，性別不限。③自愿并簽署知情同意書。排除標準：①血管通路功能不良，血流量<200 mL/min。②既往存在同類產品過敏史者。③男性血紅蛋白(Hb)>160 g/L 或血紅蛋白(Hb)<60 g/L；女性血紅蛋白(Hb)>150 g/L 或血紅蛋白(Hb)<60 g/L。④嚴重活動性出血或有出血傾向患者。⑤重癥感染者。⑥AST、ALT、TBIL>正常值上限的1.5倍。⑦血小板<60.0×109/L。⑧血圧低于 90/60 mmHg 或高于180/100 mmHg 者。⑨心力衰竭。⑩有嚴重心律失常，或癲癇反復發(fā)作病史者。精神障礙不能配合血液凈化治療。一個月內參與過其他臨床試驗者。妊娠期或哺乳期的婦女。研究者認為不宜參加本臨床試驗者。

1.3 方法

觀察組使用蘇州卓壹醫(yī)療器械有限公司生產的中空纖維血液透析器ZOEY-16L，對照組使用上海佩尼醫(yī)療科技發(fā)展有限公司生產的PES16LF血液透析器(見表1)。治療時間4 h，血流量220 mL/min，透析液流量500 mL/min,那屈肝素鈣按照患者既往使用劑量或經驗劑量抗凝。使用安全可靠的血液透析機，包括德國Fresenius 4008S、德國B-BRAUN Dialog血液透析機。透析液均采用威高成品血液透析液，其中A液[最終離子濃度(mmol/L):Na+138,K+2.0,Ca2+1.50，Mg2+0.5,Cl-108.5,CH3COO-3.0,HCO3-31]，B液為8.4%的碳酸氫鹽濃縮物。

1.3.1 檢測指標 在血液透析0 min時測量受試者的生命體征，檢測血常規(guī)、生化指標、血氣分析；在透析15 min時抽血檢驗受試者白細胞、血小板和血氣分析；在血液透析60 min時分別抽動脈端及靜脈端血液檢測血肌酐和尿素氮；在血液透析240 min(即透析治療結束)測量受試者生命體征、抽血檢測血常規(guī)、生化指標、血氣分析；試驗結束后對受試者觀察隨訪30 min，并測定殘血量和產品順應性。

1.3.2 有效性評價主要評價指標 溶質清除率，是透析器即時清除溶質能力的指標;血液透析患者單室尿素清除指數(spKt/V，其中K指的是透析器的尿素清除率(L/min),t是單次透析時間(min),V指的是尿素分布容積(L)),是每次血液透析對尿毒癥毒素的清除效能，是透析治療效能的主要指標，通過血透Kt/V(經典法)計算工具計算。透析平穩(wěn)60 min時于透析器血液入口處(動脈端)、出口處(靜脈端)分別采血，分別測定血尿素氮、肌酐計算尿素氮清除率和肌酐清除率，清除率K的計算公式為：

其中：CBI是透析器血液入口的溶質濃度；CBO是透析器血液出口溶質的濃度；QBI是指血液流量，mL/min；QF是指濾過液流率(超濾率)。spKt/V的計算公式為：spKt/V=-ln(R-0.008t)+(4-3.5R)*△BW/BW。其中R=透后尿素氮/透前尿素氮，t為治療時間(h)，△BW為超濾量(L)，BW為透后體重(kg)。次要評價指標：整體透析尿素、肌酐清除率、尿素下降率和血磷下降率;清除率計算公式同上。測定整體透析尿素、肌酐清除率時，在透析開始和結束時抽血，停止超濾，血流量先減至 100 mL/min 后，停泵立刻從患者體內抽血。根據上述公式計算整體清除率。下降率=(1-CBO/CBI)*100%，超濾率，QF=W/T，其中W為脫水量，mL;T為治療時間，h；CBI是血液透析前血液中的溶質濃度；CBO是指血液透析結束后血液中溶質的濃度。通常，尿素氮下降率≥60%判定為有效，<60%為無效；要達到這個標準，則尿素氮清除率(即：尿素氮下降率*血流量=60%*220)應達到132 mL/min以上，因此將本試驗的尿素氮清除率≥134 mL/min判定為有效。

1.3.3 安全性評價 ①血常規(guī)和血氣。②生化指標。③受試者的一般情況、透析體驗及生命體征。④對每組患者透析中和透析后的不良事件進行記錄，并統(tǒng)計不良事件發(fā)生率。⑤器械順應性。

2 結果

2.1 兩組患者主要有效性評價指標比較 觀察組和對照組60 min尿素氮清除率及spKt/V差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組透析60 min肌酐清除率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，觀察組尿素氮及spKt/V均數均較對照組高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者透析60 min 溶質清除率及透析spKt/V比較

2.2 兩組次要有效性評價指標比較 次要指標中整體尿素氮清除率、整體肌酐清除率和尿素氮、血磷下降率及兩組患者超濾率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),說明兩組均能有效地清除肌酐及尿素等毒素以及體內多余水分，見表3。

表3 兩組次要有效性評價指標比較

2.3 安全性評估

2.3.1 不良事件 兩組均無嚴重不良事件發(fā)生。兩組不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良事件情況及發(fā)生率比較[n(×10-2)]

2.3.2 生命特征及實驗室指標 兩組受試者生命體征、電解質、血氣分析等治療前后及治療15 min白細胞、血小板改變組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；組內治療前后比較血鉀顯著降低，血清鈣、pH值、HCO3-、白蛋白、血紅蛋白升高，治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，說明ZOEY-16L與PES16LF血液透析器均能有效清除鉀和糾正酸中毒，并能有效清除體內多余的水分，維持患者水電解質平衡。見表5。

表5 兩組安全性評價實驗室指標的變化與比較

3 討論

ESRD是慢性腎臟病進展的終末階段。研究[11-12]表明，ESRD患者由于毒素的蓄積以及體內持續(xù)的微炎癥狀態(tài)等影響，其心血管疾病的發(fā)病率和死亡率均較高，患者需要行腎臟替代治療，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔，已成為威脅全球健康的公共衛(wèi)生問題。血液透析是目前全球最廣泛且有效的腎臟替代治療方式[2]，長期規(guī)律性血液透析可以有效提高尿毒癥患者的生活質量和生命長度[13]。血液透析治療的基本原理是患者的血液和透析液之間通過透析器的透析膜，利用彌散、對流等原理清除患者體內尿素氮、肌酐等毒性代謝產物和多余水分，并向體內補充溶質的過程[3,14]。透析器是血液透析治療的核心場所，透析器中透析膜的性能直接影響著患者的治療效果和治療安全[15]，但傳統(tǒng)低通量血液透析僅對小分子毒素作用明顯，而不能有效地清除中大分子毒素，達到減輕或避免透析遠期并發(fā)癥的目的[13，16]。隨著透析膜材料不斷推陳出新，從纖維素膜(如銅仿膜)、改良纖維素膜(如醋酸纖維膜)發(fā)展為目前臨床廣泛應用的人工合成膜[17-18]。

目前透析器均為一次性使用耗材，評價透析器有效性的指標主要為溶質清除率、Kt/V、尿素下降率、血磷下降率等，安全性指標包括不良事件、生物相容性指標(于透析開始及透析后15 min測血常規(guī)，觀察白細胞、血小板改變)[2-4，10]，這些指標通過1次血液透析治療均能獲得。本研究ZOEY16L聚醚砜透析器具有

良好的理化和生物學性能，對比其對維持性血液透析患者小分子毒素尿素氮、血肌酐清除效果和臨床應用的安全性。對照組為上海佩尼醫(yī)療科技發(fā)展有限公司生產的PES16LF聚醚砜血液透析器，該公司生產的系列PES膜透析器，包括PES14LF、PES14HF、PES16LF等已在臨床上應用多年，劉中華[19]、吳萍[20]、顧穎莉[21]、張偉明等[8]在其進行的研究中均觀察到，與進口濾器相比，國產佩尼PES膜透析器是安全有效的,非劣效于進口濾器。研究結果顯示經國產ZOEY16L聚醚砜透析器透析治療后，患者血尿素氮、肌酐較治療前明顯下降。兩組患者60 min尿素氮清除率及spKt/V差異無統(tǒng)計學意義；兩組透析60 min肌酐清除率有統(tǒng)計學意義，同等膜面積下，觀察組尿素氮、肌酐清除率、spKt/V均數及尿素氮下降率均高于對照組，但其差異無統(tǒng)計學意義, ZOEY16L聚醚砜透析器對小分子毒素清除效果非劣于PES16LF透析器。高磷血癥是慢性腎臟病-礦物質和骨代謝紊亂(Chronic Kidney Disease-Mineraland Bone Disorder,CKD-MBD)發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)，且高磷血癥與心血管事件密切相關[22-25]。文獻報道，血磷清除主要通過透析器及向細胞內轉移和腸道清除，而磷向細胞內轉移還受血pH變化的影響[26]，透析中血磷的下降率也是評價透析器性能的重要指標[27]。但本研究顯示兩組血磷下降率差異無統(tǒng)計學意義，根據現有的結果還不足以比較兩組透析器對磷的清除能力。血液透析治療的第二個目的是對多余水分的清除，兩組透析器的超濾率比較差異無統(tǒng)計學意義，這可以認為兩組透析器對小分子毒素和水分的清除性能相當。安全性評價方面，兩組受試者透析前后生命體征、血常規(guī)、肝功能、血紅蛋白、白細胞下降率、血小板下降率等比較差異均無統(tǒng)計學意義。本試驗過程中兩組分別有3例發(fā)生透析器I度凝血，考慮與透析器可能相關(如透析器未充分濕化)，也可能與肝素用量有關[28]。對照組2例患者透析15 min白細胞減少，經及時抽血復查較治療前無明顯差異，故考慮與透析器可能無關。兩組受試者均未觀察到阻塞、破膜、溶血、過敏等現象，兩組不良事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，產品順應性良好。

但本研究存在一定局限性，有關應用ZOEY16L聚醚砜透析器對MHD患者長期生活質量、遠期并發(fā)癥、生存率和死亡率的影響，還需要進一步進行大樣本量、多中心的前瞻性RCT研究來評價。

4 結論與啟示

通過與已上市多年且被臨床證實為有效且應用成熟的國產血液透析器比較，ZOEY16L聚醚砜透析器對維持性血液透析患者小分子毒素尿素氮、血肌酐等清除效果較好，安全性較好，提示國產透析器質量在向著高精尖的領域發(fā)展。本試驗為ZOEY16L聚醚砜透析器的臨床應用及推廣提供了試驗數據支撐，為我國血液凈化中心選擇透析器提供了新的參考。