血栓彈力圖在子宮內膜異位癥中的應用價值

熊翔鵬 夏雷震 艾小燕

江西省婦幼保健院1婦科，2輔助生殖科（南昌 330006）

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）是指子宮內膜組織（腺體及間質）在子宮腔被覆內膜及子宮外的部位出現生長、浸潤、反復出血，進而引發疼痛、不孕及結節或包塊等，其嚴重影響育齡期女性的身心健康［1-2］。目前，EMs 的診斷“金標準”仍然是手術以及病理診斷，盆腔超聲和MRI 檢查只能用于評估較大的內異癥病變的存在，而血清CA125 因其特異性不高，目前也不被推薦作為診斷EMs 的可靠指標［3］。因此，尋找更為簡便準確的診斷方法更是迫在眉睫。有研究表明［4］，異位種植的子宮內膜組織可隨著卵巢激素的改變而發生周期性出血，重復的組織損傷和修復導致了纖維蛋白的形成，進而致使纖維組織發生增生、粘連，導致盆腔粘連成為EMs 的臨床特征之一，而修復的過程往往需要凝血系統、炎癥系統等共同參與［5］，凝血系統和炎癥系統相互作用相互影響，共同促進EMs 的發生發展［6］。EMs 患者往往表現為高凝狀態，且其凝血指標變化與EMs 的發生發展及盆腔粘連的發生密切相關，尤其FIB 與盆腔粘連的發生發展相關，對EMs 的診斷存在潛在的預測價值，亦可協助判斷EMs 所致的盆腔粘連的嚴重程度。但是，目前仍然缺乏前瞻性臨床試驗進一步驗證，另外，常規凝血檢測存在一定局限性，無法提供血小板功能、血栓強度、纖溶活性等信息，并且對高凝狀態不敏感［7］，而血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）可從整體狀態對患者的凝血以及纖溶狀態進行評估，目前在復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）、妊娠期糖尿病等疾病研究中均獲得較為肯定的效果［8］，但其在評估EMs 中的作用尚無深入研究。因此本研究通過對TEG 檢測診斷EMs 的預測價值進行研究，從更深層次探討其在EMs 中的應用價值，為臨床診斷提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2020年2月至2022年2月期間江西省婦幼保健院婦科行腹腔鏡手術，病理確診為EMs 的316 例患者為內異組，年齡18 ～49 歲，平均（31.15 ± 5.38）歲；BMI 17.1 ～28.7 kg/m2，平均（21.84 ± 2.65）kg/m2；孕次0 ～4 次，平均2 次；產次0 ～4 次，平均1 次。收集同期江西省婦幼保健院婦科行腹腔鏡手術病理確診為其他卵巢良性腫瘤的131 例患者為對照組，年齡21 ～48 歲，平均（31.5 ± 5.61）歲；BMI 17.7 ～27.6 kg/m2，平 均（21.89 ± 2.6）kg/m2；孕次0 ～6 次，平均2 次；產次0 ～3 次，平均1 次，兩組間各項基本資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。內異組中Ⅰ期67 例；Ⅱ期58 例；Ⅲ期83 例；Ⅳ期108 例。各期患者各項基本資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。每位患者均充分了解并簽署知情同意書。本研究符合醫學倫理要求并獲醫院倫理委員會審核批準。

1.2 納入標準 所有患者具備完整的臨床資料及手術指征，且存在病理學依據。

1.3 排除標準 既往有自身免疫性、代謝及凝血功能異常、盆腹腔手術史及急性盆腔炎性疾病病史；術前3 個月內服用過類固醇激素類、抗凝藥物或抗炎藥物；合并有子宮腺肌病、子宮肌瘤、EMs惡變或其他惡性腫瘤患者。

1.4 研究方法 術前采集前臂肘靜脈血2.0 mL，使用0.109 mol/L 枸櫞酸鈉真空抗凝管（9∶1），充分混勻按照TEG 相關標準操作流程進行檢測，血樣于采血后2 h 內完成檢測。檢測儀器為美國Haemoscope 公司的TEG-5000 血栓彈力圖分析儀。

參考值：凝血因子時間（R 值）：凝血因子充分激活、纖維蛋白生成所需的時間，參考值4 ～9 min。凝固時間（K 值）：血凝塊形成的速率，正常參考值1 ～3 min。凝固角（α 角）：血凝塊形成及加固速度，正常參考值53°～73°。最大振幅（MA 值）：正在形成血凝塊的強度的指標，正常參考值為50 ～70 mm。綜合凝血指數（CI）：-3 ＜正常＜+3，＜-3 為低凝，＞+3 為高凝。

EMs 分期及盆腔粘連評分標準為術中根據美國生殖醫學學會（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）分期［3］進行評分。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0 軟件對所有數據進行分析。計數資料用例數和百分比來描述，比較用χ2檢驗。正態分布計量資料以均數±標準差表示，兩組比較用獨立樣本t檢驗；多組比較采用完全隨機樣本方差分析進行比較，通過q檢驗進行兩兩比較。多因素分析應用logistic 回歸分析法，計算研究因素的相對危險度及95%CI。受試者工作曲線（ROC）用于評價logistic 回歸模型的診斷價值。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 內異組和對照組血栓彈力圖檢測指標水平比較 內異組患者的R值、K值低于對照組（P＜0.01），α角、MA值、CI值均高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 內異組和對照組患者TEG 指標比較Tab.1 Comparison of TEG index between endometriosis group and control group ±s

表1 內異組和對照組患者TEG 指標比較Tab.1 Comparison of TEG index between endometriosis group and control group ±s

組別內異組對照組t 值P 值例數316 131 R（min）5.75±1.02 6.29±1.04 27.515 5＜0.000 1 K（min）1.76±0.43 1.93±0.43 20.384 5＜0.000 1 α（65.18±5.17）°（60.78±6.11）°47.125 6＜0.000 1 MA（min）64.84±5.22 59.75±6.42 58.514 9＜0.000 1 CI 1.04±1.28 0.69±1.5 4.402 5 0.035 9

2.2 EMs 不同組別血栓彈力圖指標水平比較 按照ASRM 評分標準將內異癥患者分為不同的組別。隨著內異癥ASRM 期別的上升，α 角增大、MA 值升高（P＜0.01）；無盆腔粘連及輕度盆腔粘連者較中重度粘連者K 值更高，α 角及MA 值更低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；無子宮直腸陷凹封閉及部分封閉者較完全封閉者α 角及MA 值更低，差異有統計學意義（P＜0.01）。有無痛經患者TEG 指標均差異無統計學意義。囊腫≤5 cm 患者α 角、MA 值、CI 值均小于囊腫＞5 cm 者（P＜0.01）。見表2。

表2 EMs 不同組別TEG 指標比較Tab.2 Comparison of TEG index in different groups of endometriosis ±s

表2 EMs 不同組別TEG 指標比較Tab.2 Comparison of TEG index in different groups of endometriosis ±s

組別分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期F 值P 值粘連程度無-輕度中度-重度t 值P 值子宮直腸陷凹無-部分封閉完全封閉t 值P 值痛經有無t 值P 值囊腫大小≤5 cm＞5 cm t 值P 值例數67 58 83 108 167 149 270 46 156 160 133 183 R（min）5.73±0.93 5.66±0.94 5.82±1.05 5.75±1.09 1.006 3 0.799 7 5.66±0.92 5.85±1.11 2.094 3 0.147 8 5.74±0.99 5.78±1.17 0.073 8 0.785 9 5.79±1.02 5.71±1.02 0.265 4 0.606 5 5.71±1.04 5.78±1.00 0.259 9 0.610 2 K（min）1.82±0.39 1.78±0.44 1.74±0.45 1.71±0.43 3.653 2 0.301 4 1.8±0.41 1.71±0.45 5.135 5 0.023 4 1.76±0.42 1.71±0.47 0.667 5 0.413 9 1.78±0.49 1.73±0.37 0.147 5 0.701 1.79±0.43 1.73±0.43 1.475 9 0.224 4 α（63.21±5.08）°（64.3±5.52）°（65.27±5.18）°（66.8±4.54）°24.278 9＜0.000 1（63.22±5.07）°（67.37±4.36）°56.046 2＜0.000 1（64.64±5.17）°（68.33±3.99）°21.695 7＜0.000 1（65.13±5.21）°（65.22±5.15）°0.001 8 0.966 1（63.9±5.32）°（66.1±4.87）°14.035 8 0.000 2 MA（min）62.15±5.15 63.71±5.42 65.15±4.72 66.88±4.67 41.838＜0.000 1 63.64±5.4 66.19±4.69 18.369 7＜0.000 1 64.02±5.1 69.65±2.76 60.491 8＜0.000 1 64.52±5.37 65.16±5.07 1.070 4 0.300 9 61.98±5.45 66.92±3.93 69.604 9＜0.000 1 CI 0.91±1.09 1.01±1.18 1.09±1.5 1.11±1.26 2.765 8 0.429 2 0.97±1.29 1.13±1.26 1.292 1 0.255 7 1.01±1.26 1.23±1.35 1.890 1 0.169 2 0.95±1.29 1.14±1.26 1.16 0.281 5 0.61±1.32 1.36±1.15 23.722 5＜0.000 1

2.3 EMs 發生的影響因素 根據單因素變量分析結果，篩選出TEG 指標進入多因素logistic 回歸分析，結果提示R 值、α 角、MA 值為子宮內膜異位癥發生的獨立影響因素（P＜0.01），見表3。

表3 EMs 發生的logistic 回歸分析Tab.3 The Logistic regression analysis in endometriosis

2.4 血栓彈力圖指標對EMs的診斷價值（ROC）將在內異組與對照組差異有統計學意義的TEG 指標繪制成ROC 曲線，發現α 角及MA 值診斷的準確性較高（0.7＜AUC＜0.9），95%CI分別為0.650～0.762 及0.676～0.783。見表4、圖1。

表4 TEG 指標對EMs 的診斷價值（ROC）Tab.4 The diagnostic value of TEG index in endometriosis

圖1 TEG 指標預測子宮內膜異位癥的ROC 曲線Fig.1 ROC curve of TEG indicators for predicting endometriosis

3 討論

TEG 是描述纖維蛋白聚集所導致血液粘彈性（viscoelasticity，VE）變化而產生的圖形，通過監測凝血全過程對凝血功能進行整體評價［9-10］。TEG能夠客觀反映血凝、纖維蛋白原/纖維蛋白/血小板相互作用，以及血栓在體內的形成、發展和溶解過程，反映凝血全貌［11-12］。TEG 檢測樣本為全血，更接近體內正常凝血生理過程，能反映凝血因子整體活性，并對低凝、高凝均敏感［13］。在臨床上多種疾病呈現出高凝狀態，如手術、創傷等應激反應、復發性流產（RSA）等，TEG 在這些疾病的診斷及治療上均有著重要作用［14］。研究發現［15］，TEG 檢測的高凝狀態與術后靜脈血栓栓塞癥、腫瘤及外傷患者深靜脈血栓形成相關，并且其檢測指標之一的MA 可作為缺血性卒中功能預后的獨立預測因子。而在高凝導致的RSA 方面，TEG 檢測可以將RSA患者與正常患者區分開來，并可以預測RSA的發生［16］，而根據TEG 檢測結果對RSA 患者妊娠前進行指導治療后，其妊娠丟失率明顯下降。

在本研究結果中，內異組患者的TEG 的R 值、K 值下降，而α 角、MA 值、CI 值升高，以上結果均提示EMs 患者血液呈現高凝狀態。K 值縮短和α角增大提示血凝塊聚合速率增快，反應血漿纖維蛋白原（FIB）增加，這與WINTER 等［17］研究結果一致。FIB 不僅在內外源性凝血通路中起重要作用，亦影響了血小板聚集與血液凝固［18］，其增加可能是由于EMs 患者中的纖溶系統受損所致，而CI 值升高意味著繼發性纖溶亢進。R 值與血漿凝血酶原時間（PT）、部分凝血酶原時間（APTT）存在相關性，R 值縮短見于凝血因子活性增強，但本研究結果與LLOYD-DONALD 的研究［19］結果并不一致，這可能是由于傳統凝血檢測并非全血檢測，沒有考慮血液成分之間的相互作用影響所導致。MA 值主要受血小板及纖維蛋白的影響［20］，EMs 基質細胞可以分泌血栓素A2 及凝血酶，并誘導血小板活化，血小板被激活后亦可釋放血栓素A2 及凝血酶，其產生激活了凝血級聯反應，最終導致血小板功能亢進，MA 值升高。進一步行回歸分析發現，R 值、α 角、MA 值均為EMs 發生的獨立危險因素，可作為EMs 發生發展的診斷指標之一。內異組ROC 曲線下面積僅α 角及MA 值大于0.7，具有較好的診斷準確性，而其他指標對EMs 的診斷缺乏敏感性。另外，本研究發現，EMs 患者血栓彈力圖中α 角增大、MA 值升高與EMs 期別、盆腔粘連程度、子宮直腸陷凹封閉程度及囊腫大小相關，而與患者是否痛經無關。此外，盆腔粘連較輕者K 值更高，囊腫＞5 cm 者CI 值更高，差異均有統計學意義。因此，TEG 檢測對EMs 的發生發展具有早期鑒別診斷價值，此外，在術前對EMs 患者進行TEG檢測，有助于評估患者盆腔粘連嚴重程度，預估手術難度，進而選擇更佳的治療方案。但本研究樣本量較少，存在一定的局限性，下一步仍需多中心大樣本的臨床研究來驗證本研究結果。

總而言之，TEG 指標變化與EMs 的發生發展密切相關，因此，在臨床EMs 的診療過程中，通過對患者TEG 的檢測，有助于早期診斷及預后判別，并為患者病情的評估、手術難度的預估及治療方案的制定提供參考依據。