終末期肝病血管活性物抵抗發生機制與診療關系的爭議和對策

劉建軍， 鄭文凱， 王江紅， 任燕軍， 劉 研， 趙利珍

河北省邯鄲市第二醫院 消化內科， 河北 邯鄲 056001

終末期肝病(end-stage liver disease，ESLD)患者多存在血管活性物(vasoactive substances，VS)合成與分泌增加或失衡，不能完全表達相應表型作用(phenotypic effect，PE)，對內、外源性VS敏感性降低或無應答并導致循環功能障礙的現象稱VS抵抗。現就VS抵抗與ESLD發病機制、診斷和治療關系提出商榷。

1 ESLD發生VS抵抗的機制

1.1 ESLD患者血清VS水平與ESLD并發癥的關系 VS包括縮血管與擴血管活性物，縮血管物質有腎素-血管緊張素、特利加壓素、去甲腎上腺素、多巴胺、米多君、血管收縮因子、內皮素及抗利尿激素等；擴血管活性物有B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、心房尿鈉肽(atrialnatriureticpeptide，ANP)、BNP前體(NT-proBNP)等。VS合成、分泌水平升高與激活原因，互相拮抗及抵抗作用與ESLD發病機制關系十分復雜，因此ESLD并發肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)應用縮血管藥還是擴血管藥物治療仍有爭議[1-2]。有學者[3]認為，HRS患者與局部內皮素釋放增加有關，但原因與機制仍需探討。VS合成與分泌增加及VS抵抗原因并非ESLD病理生理學改變所致，與未能辯證理解ESLD鈉潴留亢進原因和機制，限制鈉鹽攝入量及限鈉教育，強調負鈉平衡[4]，使用排鈉及超常劑量袢利尿劑治療導致低鈉、低氯血癥和血清滲透壓下降有關[5]，而VS水平升高意味著VS抵抗的開始，理論依據包括：ESLD患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)亢進并非說明體內貯存了更多NaCl，而是對低鈉血癥的一種應激性保護反應，此時限鈉、應用排鈉利尿劑，將使細胞外液丟失及血容量減少，VS合成與分泌增加或失衡，誘發VS抵抗；ESLD患者“負鈉平衡”影響細胞電生理活動及電位差，心臟、血管正常興奮性與神經系統遞質傳遞功能，導致VS合成、分泌增加及VS抵抗；血清鈉是滲透壓主要組成成分，低鈉血癥導致血清滲透壓下降，細胞外液丟失，血容量減少，RAAS系統活性增強，VS合成、分泌增加，此時未能及時補充因限鈉和使用排鈉利尿劑丟失NaCl而誘發VS抵抗。因此，2021年美國肝病學會腹水和肝腎綜合診斷評估和管理指南[4]強調，“負鈉平衡”是ESLD低鈉血癥與VS抵抗主要原因。

1.2 VS抵抗與ESLD發病機制 ESLD患者VS經門-體靜脈分流入體循環使血管擴張，反射性刺激壓力感受器，RAAS和反射性興奮內臟神經系統，血管緊張素、去甲腎上腺素、血管加壓素、內皮素等縮血管物質釋放增加[3]，炎癥反應獨立于內臟血管擴張[6]，腎上腺功能不全[7]有關。然而，VS合成、分泌水平升高與ESLD發病機制和病理生理學特點的關系尚未明確。因此，有必要對ESLD患者內源性VS合成與分泌增加[3,8]原因和VS抵抗機制提出以下商榷：

(1)ESLD縮血管物質是否與血清鈉及滲透壓下降有關？筆者認為，ESLD患者限鈉及未能補充使用排鈉利尿劑丟失的NaCl，導致血清滲透壓下降，細胞外水分向細胞內轉移，細胞外液容量減少，激活頸動脈竇和主動脈弓壓力感受器，反射性興奮內臟交感神經系統和RAAS，去甲腎上腺素、血管緊張素及血管加壓素合成與分泌增加；同時，因血清滲透壓下降，細胞外水分向心血管及心肌微血管系統內皮細胞轉移，內皮細胞結構與功能改變使內皮素合成分泌增加及其他縮血管物質水平升高。綜上，縮血管物質異常合成、釋放與血清鈉及滲透壓下降有關，是縮血管物質抵抗的主要原因。

(2)ESLD患者擴血管物質水平升高與低鈉血癥關系。現有證據[9]顯示，除ESLD患者嚴重肝功能障礙擴血管物質滅活減少及門-體分流使擴血管物質水平升高外，血清鈉、滲透壓下降，細胞外水分向心臟、血管組織細胞和間質內轉移，組織結構形態學改變及牽張作用對室壁張力影響，BNP、ANP及NT-proBNP合成與釋放也是擴血管物質水平升高原因之一。

(3)1988年，Schrier等[10]提出的“動脈血管擴張學說”迄今尚未明確發病機制，是否與VS抵抗有關亟需進一步研究，主要問題包括：ESLD患者縮血管物質水平升高為什么出現動脈血管擴張？動脈血管擴張是否與縮血管物質拮抗或抵抗有關？縮血管與擴血管物質拮抗及VS抵抗是導致ESLD血管擴張和周圍循環功能障礙的作用機制與無端限鈉及強調“負鈉平衡”[5]有關。通過明晰上述問題，明確ESLD及HRS患者鈉潴留亢進機制，防止與及時糾正低鈉血癥，才能夠緩解VS抵抗，否則將使ESLD發病機制復雜化，或主導了對低鈉血癥患者更早行肝移植[11]等。

此外，針對HRS的病理生理學特點，目前廣泛的認識為“腎血管收縮與內臟血管舒張學說”[9]，但仍存爭議，即為什么在同一患者中出現不同器官血管收縮與擴張，仍缺乏理論依據。ESLD患者血管收縮與擴張均與VS抵抗有關，如這些VS異常合成、釋放及相互拮抗，將使ESLD患者周圍循環功能障礙進一步惡化[12]，增加了預后風險。

2 ESLD患者VS抵抗與縮血管藥物治療爭議

2.1 VS抵抗與臨床關系 臨床上，ESLD患者VS抵抗較常見，是影響預后的獨立影響因子。現有研究[3-7,9]顯示，ESLD患者擴血管與縮血管物質合成、分泌及血清水平均升高，因此使用擴血管還是縮血管藥物及拮抗劑仍有爭議。目前，因ESLD患者血流動力改變，血管擴張引起有效循環血容量及血壓下降，激活RAAS及兒茶酚胺等VS[13]，多根據血管擴張及血容量不足為理論依據給予特利加壓素[14]或α-腎上腺素受體激動劑[15]治療。特利加壓素對內臟血管平滑肌細胞膜上血管加壓素V1受體親和力大于腎臟血管V2受體，對外周血管收縮作用大于對腎臟血管收縮，可增加腎臟血流[16]，改善ESLD患者平均動脈壓及循環功能障礙和HRS患者腎功能，在降低28 d病死率方面更有優勢[17]，對血清肌酐<2.25 mg/dL者療效更佳[18]。但特利加壓素強烈的縮血管作用可引起局部組織器官灌注不足、缺血缺氧等相關不良事件，因此，2021年美國肝病學會指南[4]推薦：即使對血管收縮劑有反應，鑒于短期內死亡率較高，應盡早行緊急肝移植。ESLD患者血容量不足使用VS治療的相關臨床研究較多，其中包括：特利加壓素聯合白蛋白[19]；奧曲肽聯合米多君和白蛋白(三聯療法)[20]；α和β受體激動劑與多巴胺聯合應用[14]；血管加壓素V2受體拮抗劑聯合白蛋白治療2型HRS[21]等。但上述治療方案在未緩解VS抵抗之前，繞過對低鈉血癥的干預，使用縮血管藥物或聯合白蛋白治療很難達預期效果。

2.2 ESLD發病機制與VS抵抗的關系和治療問題仍存在較多爭議 以下問題值得商榷：

(1)ESLD患者縮血管與擴血管物質合成、分泌增加與激活及相互拮抗作用是否為一種生理性保護反應？已知這種亢進保護反應機制與血清鈉及滲透壓下降有關，并隨“負鈉平衡”出現VS抵抗。因此，需辯證理解ESLD患者鈉潴留亢進機制，否則限制鈉鹽攝入量將是導致VS抵抗主要原因。ESLD患者鈉潴留機制亢進是對低鈉血癥生理性應激保護反應機制，并非限鈉依據，預防和及時糾正低鈉血癥是防止VS抵抗主要措施之一。

(2)應用特利加壓素聯合與白蛋白治療1型、2型HRS的逆轉率分別為48%和46%[22]，與去甲腎上腺素和特利加壓素聯合白蛋白治療1型HRS的逆轉率(48.3%)[23]無差異，但前者1型、2型HRS復發率分別為8%和50%[24]。筆者認為，ESLD患者VS合成、分泌增加和VS抵抗與低鈉血癥導致循環血容量不足有關，體內并非缺乏縮血管物質，但存在抵抗，此時應用高滲NaCl和白蛋白糾正低鈉、低蛋白血癥能夠獲得明顯擴容與升高血壓效果，增強內、外源VS敏感性，緩解VS抵抗及改善ESLD周圍循環障礙病理、生理學過程。否則，將使VS敏感性降低，對使用超常劑量縮血管藥物無應答，血壓下降及周圍循環功能障礙，這也是佐證VS抵抗的重要依據。低白蛋白作用機制與VS作用及VS抵抗無關，縮血管作用藥物與白蛋白聯合使用并不能增加VS敏感性。

(3)ESLD周圍循環功能障礙及HRS患者使用縮血管還是擴血管藥物問題被廣泛關注，其中包括：為什么縮血管物質升高還使用縮血管藥物？為什么患者對縮血管藥物不敏感或無應答？筆者認為，內源性擴血管與縮血管物水平升高機制不同，但原因相同，均可產生抵抗。此外，因血清鈉及滲透壓下降導致循環血容量不足，縮血管物質分泌增加與激活，血清滲透壓下降，細胞外水分向細胞內轉移[24]，心臟血管內皮細胞及組織結構改變使擴血管物質釋放，拮抗縮血管物質，此時忽視糾正低鈉血癥是產生內、外源性VS抵抗主要原因。建議首先糾正低鈉血癥，然后再考慮如何使用血管活性藥物較為穩妥。

(4)BNP、ANP是否能拮抗縮血管物質與α-受體激動劑？研究[25]顯示，肝硬化腹水及并發心、腎損傷患者血清BNP、ANP水平升高，但并未能拮抗縮血管物質，ESLD患者VS藥物治療問題需進一步通過臨床研究給予佐證。研究[3,26]發現，HRS患者內皮素水平升高，局部內皮素分泌導致腎小球血流量減少，但使用拮抗劑替唑生坦未能改善腎小球濾過率。上述研究結果提示，ESLD患者不僅存在縮血管物質抵抗，同時存在擴血管物質抵抗。最近筆者團隊對2例血壓下降，呼吸急促，心臟射血分數<50%，血清肌酐升高，血清BNP>1000 pg/mL的HRS患者靜脈輸注高滲NaCl后，血壓升至正常標準值，臨床癥狀明顯緩解；3 d后復查BNP下降至<300 pg/mL，結合既往研究總結[27]，ESLD患者繞過糾正低鈉血癥不可能改善VS敏感性及VS抵抗，因此筆者將低鈉血癥導致的VS抵抗作用稱為“低鈉血癥毒性作用”。

此外，影響ESLD患者血清肌酐水平的因素較多，是否將血清肌酐水平作為特利加壓素治療的有效獨立預測因子[19]值得質疑。

3 小結與展望

鈉是維持健康人群及ESLD患者生命活動不可缺少的基本物質之一，是保障細胞靜息電位與動作電位及Na+-K+-三磷酸腺苷代謝的物質基礎。尤其是ESLD患者，由于對鈉的需求和敏感性升高，精準管控血清鈉十分重要。然而，如何有效維持ESLD患者血清鈉的問題仍未引起重視，或將低鈉血癥激活的鈉潴留亢進機制誤判為限鈉治療和保持“負鈉平衡”的依據，導致ESLD患者長時間處于低鈉狀態而發生VS抵抗。對此，筆者提出以下問題以期商榷：(1)如何辯證理解低鈉血癥與鈉潴留亢進機制；(2)低鈉血癥與VS合成、釋放和VS抵抗關系如何；(3)ESLD患者保持“負鈉平衡”狀態下使用縮血管藥物是否能夠改善VS抵抗及周圍循環功能障礙問題；(4)白蛋白與VS合成、釋放及緩解VS抵抗是否有關，ESLD患者使用超常劑量白蛋白是否有充足理論依據；(5)肝移植并非解決ESLD低鈉血癥唯一有效方法，筆者建議肝移植前首先應用高滲NaCl糾正低鈉血癥，既能夠獲得理想擴容效果，又能夠改善VS抵抗及緩解滲透性腦病癥狀、體征，或可避免行肝移植。希望日后相關研究能夠明確上述問題，以預防和減少ESLD患者VS抵抗及相關不良事件的發生。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉建軍負責選題，收集分析資料，撰寫文章及定稿；鄭文凱、王江紅、任燕軍、劉研負責選題，收集分析資料，撰寫文章；趙利珍負責選題，整理資料，修改文章及定稿。