人工智能及機器學習在非酒精性脂肪性肝病中的應用

馮 鞏， 王雪瑩， 李珊珊， 賀 娜， 鄭皓允， 嚴琴琴， 彌 曼

1 西安醫學院 a.全科醫學研究所， b.全科醫學院， c.公共衛生學院， 西安 710021；2 西安醫學院第一附屬醫院 消化內科， 西安 710077

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為全球最常見的慢性肝病，有學者提出NAFLD可以作為代謝綜合征的肝臟表現，并應更名為代謝相關脂肪性肝病[1-3]。NAFLD的病程主要有單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝硬化和肝細胞癌。目前，肝活組織檢查仍然是NAFLD診斷的“金標準”，但其具有侵入性，可能導致疼痛、感染、出血等嚴重并發癥。近年來，人工智能(artificial intelligence，AI)在醫學領域迅速發展，來自多個國家的學術研究小組也積極參與肝病相關的機器學習(machine learning，ML)/深度學習(deep learning，DL)研究。以“人工智能”、“非酒精性脂肪性肝病”及其自由詞為檢索詞，可見2013年—2022年PubMed、CNKI等數據庫共發布有相關中文文獻36篇，外文文獻308篇，年度發文量呈逐年上升趨勢。本文總結既往研究成果，對AI、ML在NAFLD診斷、治療和預后中的應用現狀和發展前景作一綜述。

1 AI和ML的概述

AI是數據分析技術的集合，旨在從多維數據集中構建預測模型。自從ML提出以來，AI成為搜索最多的詞，有學者將ML描述為主要的AI應用程序，也有學者將其描述為AI的一個子集。ML從訓練數據集生成一個數學算法，并利用該算法對結果進行預測或做出決策。后來神經網絡的發展使機器能夠像人腦一樣對輸入的數據進行分類組織。DL一詞又在多層神經網絡的基礎上被提出。AI、ML及DL的關系是：DL是ML的子集，ML是AI的子集[4]。

按照訓練方法的模式，ML可分為有監督學習、無監督學習、半監督學習和強化學習(圖1)。監督學習適用于帶有標注的數據，它使用輸入輸出對的形式和常用技術處理這些數據，常用技術包括線性回歸、邏輯回歸(logistic regression，LR)、決策樹(decision trees，DT)、k近鄰(k-nearest neighbors，kNN)、支持向量機(support vector machine，SVM)、隨機森林(random forest，RF)、樸素貝葉斯分類(Na?ve Bayes)和梯度增強(gradient boosting，GB)[5-6]。無監督學習適用于處理無標簽的數據，它要求根據數據本身的結構特征對數據進行分類。半監督學習融合了有監督和無監督2種學習方式，適用于分析大量未分類數據，能夠提高從大數據集合中提取信息的速度和準確性。強化學習與其他算法的不同的是，強化學習沒有管理者，僅有一種獎勵信號，其關注智能體與環境之間的交互，目的是達到獎勵最大化或實現特定目標。目前，基于醫學數據的來源和特點，醫學領域使用較多的是監督學習[7-12]和半監督學習[13]。

圖1 ML的分類和常用算法

根據建模目的的不同，模型可分為診斷模型、治療模型和預后模型。診斷模型主要用于NAFLD、NASH和纖維化的評估。治療模型的應用主要集中在新藥開發、個性化生活方式指導和療效隨訪等方面，有助于指導個性化飲食，加速新藥研究和改善治療計劃。預后模型主要用于預后預測，跟蹤患者的生存狀態，方便醫生指導預后管理。

2 AI在NAFLD診斷中的應用

NAFLD的傳統評估模型采用了多種評估指標[14-15]等，一般而言，這些指標均屬于初級AI模型。與傳統統計建模相比較，AI具有明顯的優勢，可識別獨特的模式，并綜合各種因素建立風險分層模型[16]和預測疾病結果。根據AI分析數據來源的不同，將應用于診斷NAFLD的研究模型分為以下幾種類型：以電子健康記錄(electronic health record，EHR)數據和實驗室指標為基礎、以超聲成像數據為基礎、以放射成像數據為基礎和以肝組織病理學數據為基礎的模型。

2.1 基于電子健康記錄數據和實驗室指標的診斷模型 隨著醫學診斷技術的不斷發展，具有智能診斷功能的EHR系統已成為當今醫學信息科學中最受關注的課題之一。EHR系統包含結構化數據(如診斷代碼)和非結構化數據(包括實驗室指標在內的臨床文檔)，通過使用AI算法對這些數據進行分析，可以篩查NAFLD/NASH患者，還可以得出疾病進展的風險。目前，EHR分析所使用的AI算法包括基于自然語言處理(natural language processing，NLP)的方法，基于文本搜索的方法和基于國際疾病分類的方法。van Vleck等[17]對上述方法進行評估，在EHR數據中識別NAFLD，與基于國際疾病分類和文本搜索的方法相比， NLP方法的總體性能最優。

2.2 基于超聲成像數據的評估模型 超聲檢查是目前較為成熟且經濟有效的肝脂肪變性診斷方法，但也存在不足，包括對輕度脂肪變性的診斷準確性較低，定性較差等。定量超聲的成像方法主要有彈性成像、回聲分析和斑點統計建模等，這些超聲成像方法補充了定量組織的信息，因此可以通過它們的結合得到肝臟的特征，其中ML模型是實現這一功能的主要手段，迄今為止，超聲檢查衍生的ML模型已經應用于心血管，神經系統疾病以及慢性乙型肝炎等疾病[18]。Tang等[19]以組織病理學評分作為參考標準，建立了基于QUS參數的ML模型。該研究結果證明，QUS參數相較于簡單的剪切波彈性成像提高了脂肪性肝炎、炎癥和纖維化等疾病的分類準確性。Wu等[20]建立了超聲預測脂肪肝疾病的RF模型，模型受試者工作特征曲線下面積(AUC)達到0.93，在性能上優于Na?ve Bayes、人工神經網絡和LR模型。

2.3 基于放射成像數據的評估模型 在醫學成像領域，影像學和AI的結合提高了肝纖維化分期的準確性。此外，在非對比增強T1加權MRI圖像中，結合基于圖像紋理分析的衍生參數和ML,肝纖維化的量化具有更高的準確性。人工追蹤肝臟的興趣區域(region of Interest, ROI)是在CT上測量肝臟衰減情況以診斷NAFLD的標準方法。但人工跟蹤所需要的資源巨大。為了解決這些局限性并擴大CT定量測量肝脂肪變性的有效性，Huo等[21]提出了一種基于ROI的自動肝臟衰減測量方法來自動估計肝臟衰減情況。其主要包括2個階段：(1)基于深度卷積神經網絡的肝臟分割；(2)ROI自動提取。該方法簡單快速，在每次CT掃描后5 min即可完成肝臟衰減評估。Graffy等[22]開發了一種自動進行肝脂肪定量分析的工具,可以確定大規模人群篩查中脂肪變性的患病率。該工具通過使用三維卷積神經網絡，分析了基于體積的肝臟衰減情況。結果表明，客觀數據與手動測量結果吻合良好。通過利用NLP，許多研究開發了能夠“閱讀”全文放射學報告的算法，以準確識別脂肪肝是否存在。這些算法可以快速篩選病例，促進流行病學和臨床研究的發展。

2.4 基于肝組織病理學數據的評估模型 在病理學診斷方面，經驗豐富的肝臟病理學家有限，其對肝臟疾病各種組織學特征的檢測及定量結果的一致性也存在差異，且半定量人工分級評分的使用有限。AI軟件可以自動識別和評估NAFLD的組織學特征，可以對肝損傷情況進行連續而非半定量的評估。并且觀察者之間和觀察者內部的評估一致性較高[23]。

NAFLD的病理學評估包括4個關鍵特征：脂肪變性、小葉炎癥、纖維化和肝細胞氣球樣變。目前，很多研究為了通過ML算法自動量化NAFLD評分[24]或為了預測肝纖維化的嚴重程度[25]，已經在嚙齒類動物和人類脂肪肝的自動組織病理學分類方面做出了許多嘗試。Koleck等[26]通過使用監督ML和圖像處理技術等，建立了能夠預測脂肪變性的分類器。對于脂肪變性的預測，該模型的準確度、靈敏度和AUC分別為94.2%、95%和99.1%。Vanderbeck等[27-28]采用類似的方法開發了包括Na?ve Bayes、LR、DT以及神經網絡在內的能夠相對準確地檢測和定量描述人類肝脂肪變性的自動分類器。上述研究初步證明了NAFLD主要組織學病變自動量化的可行性，同時也期望自動量化技術能進一步發展成為病理學家在臨床及臨床試驗中評估NAFLD活檢的一種潛在輔助手段。

2.5 NAFLD、NASH和纖維化的評估模型 通過上述論述，NAFLD的診斷重點是區分健康與NAFLD/NASH，區分單純性脂肪肝與NASH[17]以及纖維化與非纖維化[10]。NASH提示NAFLD的進展和惡化，但是目前只有通過活檢才能確診，因此探討無創性ML模型在NASH評估中的作用具有重要價值。

診斷模型主要就是用于NAFLD、NASH和纖維化的評估。例如，在一項基于23個常規臨床和實驗室參數的研究中，采用了不同的算法對NAFLD進行評估，算法包括LR、嶺回歸、AdaBoost和DT模型。研究[29]表明，訓練組和驗證組AUC(95%CI)分別為0.87(0.83～0.90)和0.88(0.84～0.91)，嶺回歸是性能最好的算法。通過采用大規模AI訓練隊列進行模型開發，發現驗證隊列的預測結果可能比傳統的生物統計方法更精確[30]。

在NAFLD中，肝纖維化的嚴重程度是決定患者長期預后的關鍵因素。Feng等[25]開發一種新的機器學習算法(machine learning algorithm，MLA)來預測NAFLD的纖維化嚴重程度。與其他算法相比，在訓練隊列中,MLA對顯著性纖維化纖維化的診斷準確率AUC最高0.902(95%CI：0.869～0.904)，在驗證隊列中，MLA也顯示出最高的AUC為0.893(95%CI：0.864～0.901)。但目前對纖維化的研究還不多，今后的研究可以更多地關注這個方面。

3 AI在NAFLD治療中的應用

3.1 個性化生活方式指導下的治療模式 NAFLD一直被認為是糖尿病的并發癥之一，因此與NAFLD患者的飲食和血糖控制相關的治療也越來越受到重視。AI算法能夠為患者提供個性化的飲食指導，進而為NAFLD的防治提供個性化的營養咨詢[31]。Zeevi等[32]測定了800例個體對40多種食物的餐后血糖變化情況，發現該隊列人群對相同食物的反應差異很大。在此數據基礎上，研究人員設計了ML算法-GB回歸，這是一種數據驅動的方法，將血液參數，飲食習慣、人體測量、體力活動和腸道微生物群等因素有機地結合起來，對實際生活中餐后血糖反應進行個性化預測。隨后，研究人員在一個相互獨立的100例隊列中對上述預測方法進行了驗證，結果表明，基于該算法的隨機對照飲食干預導致餐后血糖波動降低，腸道菌群結構持續改變，這也就意味著個性化飲食能夠成功改善餐后高血糖及其帶來的不良代謝后果[33]。

另一種研究設計是從人群中收集飲食和微生物組的數據[34]，推出飲食如何影響微生物組組成的AI模型，然后通過控制飲食干預來驗證這個模型。

上述AI算法通過指導個性化的飲食來幫助控制NAFLD的發展。在未來，患者可能會佩戴監測設備記錄飲食，然后通過DL處理信息，并由AI進行整合，再結合其他各種數據，為患者和健康人提供個性化的飲食建議和營養咨詢，從而達到治療和預防NAFLD的目的。

3.2 與NAFLD治療藥物開發相關的AI模型 大量基礎研究成果表明，基于基因數據識別靶點可以提高藥物研發成功率、加快上市速度并降低開發成本，同時隨著AI技術的不斷發展和成熟，也可以進一步應用AI優化藥物和新療法的研發。如果從包含微生物組、基因組數據、蛋白質組、代謝組信息的“深層”分子圖譜開始，并結合生理測量，在某些情況下，可能能夠直接跳過動物試驗而進入人體試驗。目前，多種ML系統和AI技術已經被用于尋求免疫腫瘤藥物和代謝疾病的新療法，相信在不遠的未來，AI和ML將開創一個更快、更廉價、更高效的藥物開發時代。

然而，目前臨床上尚無控制NAFLD進展的有效藥物。法尼醇X受體激動劑可以逆轉膽汁酸代謝失調，可能是預防和治療NAFLD的潛在療法，基于結構的虛擬篩選利用分子對接技術從含有大量化合物小分子的數據庫中，篩選出對接得分靠前的化合物作為潛在藥物的計算輔助藥物，進而加速藥物發現。但遺憾的是，基于結構的虛擬篩選在法尼醇X受體中的成功報道并不多見。

4 AI在NAFLD預后中的應用

絕大多數NAFLD患者預后良好，肝組織學進展緩慢甚至呈靜止狀態，但也有多種因素導致疾病發展為NASH、晚期纖維化和肝硬化、肝細胞癌，并增加心血管事件等并發癥發生的風險。Calzadilla-Bertot等[34]使用競爭風險多元回歸等算法開發并驗證了ABIDE模型，在NAFLD代償性肝硬化患者中，該模型可以預測未來的肝臟失代償。NAFLD和肝硬化具有進展為肝細胞癌的風險，因此對NAFLD和肝硬化患者進行肝細胞癌監測十分必要。Bianco等[35]利用線性回歸及邏輯回歸等算法開發了多基因風險評分模型，發現該評分提高了檢測NAFLD相關肝癌的準確性，并可能有助于對有代謝障礙的個體的肝癌風險進行分層。目前AI在NAFLD預后中的應用較少，但有許多其他的模型也用于NAFLD的預后評估。Younes等[36]對1173例來自歐洲的NAFLD患者進行非侵入性評分系統(NFS、FIB-4、BARD、APRI)和肝纖維化評分(hepamet fibrosis score，HFS)的評估，證實了NFS、HFS和FIB-4是臨床預測NAFLD患者預后的有用工具。肝纖維化及肝硬化常導致門靜脈高壓癥，增加了食管靜脈曲張破裂的風險。Petta等[37]在對一項NAFLD相關的代償性肝硬化患者的大型多中心隊列研究中證實Baveno Ⅵ標準和擴展的Baveno Ⅵ標準可以避免在相當大比例的此類患者中行食道胃十二指腸鏡篩查靜脈曲張的需要，并且在排除靜脈曲張方面，擴展的Baveno Ⅵ標準相較于Baveno Ⅵ標準更有效。

5 總結

目前，NAFLD的診斷和治療仍面臨諸多難題。醫療AI技術備受關注，發展前景良好，但在實際應用上才剛剛起步，無論是技術本身還是外部環境都存在著諸多限制因素，如ML算法發展過程中缺乏高質量數據集、數據量不均衡和數據標準化不足、診斷效能有待提高、個性化治療方式需要優化等。當然，ML在NAFLD研究中的潛力還遠遠沒有發揮出來，要提高NAFLD的診斷效率，優化個性化治療方式還有很長的路要走。

近年來，重新激發了人們對可解釋人工智能(explainable artificial intelligence，XAI)領域的科學興趣。XAI與一般的AI應用程序類似，只不過XAI算法的流程和結果能夠被解釋，使人們能夠理解AI和ML是如何用于決策、預測和洞察的。但XAI在NAFLD研究中的應用不多，未來還有待進一步探索。此外，近年來組學技術的發展為進一步研究NAFLD的病理生理機制提供參考。與病理生理學相關的基因組學、微生物組學、轉錄組學、代謝組學/脂質組學和糖組學為NAFLD的診斷和治療提供了巨大的潛力。AI是一種數據驅動和無假設的方法，可結合臨床因素實現隱藏模式疾病的檢測或預測，對來自組學的大數據集進行精確分析，這也是AI能在NAFLD領域得以發展的重要優勢。腸道微生態作為一個新的研究方向。也正在被人們所發掘，其參與者機體的代謝并與相關疾病的發生、發展相關，尤其在NAFLD形成過程中起到關鍵作用。從腸道菌群的治療角度出發，有望成為治療NAFLD的新方法。盡管目前中西醫及多領域對 NAFLD 與腸道菌群的關系有很多研究成果，但是仍然有很多問題至今尚未解決，未來需要進一步展開探索。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：馮鞏、彌曼、嚴琴琴、李珊珊負責課題設計，資料分析，撰寫論文；馮鞏、王雪瑩、鄭皓允參與文獻檢索及相關資料收集；馮鞏、賀娜、彌曼、嚴琴琴負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。