心臟代謝指數與代謝相關脂肪性肝病的相關性分析

武云霞， 李程亮， 李曉磊， 羅釗曉， 任天順

1 西安醫學院第一附屬醫院 a.全科醫學科， b.普通外科， 西安 710000；2 西安醫學院 研究生院， 西安 710000

代謝相關脂肪性肝病(metabolism-associated fatty liver disease，MAFLD)與代謝紊亂、肥胖、2型糖尿病密切相關，是多系統代謝功能障礙在肝臟的表現，其患病率高達25%。MAFLD可由肝脂肪變最終進展為肝細胞癌，給人類健康造成了極大地威脅[1]。因此，以簡單有效的方式早期識別和診斷MAFLD，對于預防和延緩MAFLD的進展及其相關并發癥的發生至關重要。心臟代謝指數(cardiometabolic index，CMI)是一種反映內臟脂肪分布和功能障礙的新型指標，由甘油三酯(TG)/高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)比值與腰高比(WHtR)乘積所得，CMI所包含指標是代謝綜合征的中心組成部分，研究指出代謝綜合征與MAFLD密切相關[2]。因此，CMI與MAFLD之間可能存在一定聯系。已有研究[3-4]表明CMI與糖尿病、各種心血管危險因素相關，證明了其在篩查代謝性疾病中的實用性，但缺乏在一般人群中與MAFLD的相關性研究。本研究旨在探討CMI與MAFLD的相關性，為臨床工作者早期識別及預防MAFLD提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月—2020年12月西安醫學院第一附屬醫院消化內科收治的736例住院患者，根據納入和排除標準進行篩查后，480例受試者(MAFLD者202例，非MAFLD者278例)被納入研究。MAFLD的診斷標準參考《代謝相關脂肪性肝病新定義的國際專家共識簡介》[5]，根據瞬時彈性成像技術(FibroScan)檢測受控衰減參數(controlled attenuation parameter，CAP)診斷MAFLD。

1.2 納入標準 (1)年齡：18～80歲；(2)FibroScan檢測、實驗室資料完整并能按要求完善基本信息及人體測量學指標。

1.3 排除標準 (1)存在急、慢性感染者；(2)合并高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、惡性腫瘤或血液疾病；(3)口服降脂藥和糖皮質激素等；(4)因藥物、酒精、自身免疫等其他因素導致肝、腎功能損害者；(5)甲狀腺功能亢進或減退。

1.4 研究資料采集 采用標準化流程詢問受試者性別、年齡、吸煙、飲酒、既往史等基本信息，測量身高、體質量、腰圍(WC)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，并通過住院部電子數據庫獲取ALT、AST、GGT、TG、LDL-C、HDL-C、總膽汁酸(TBA)、總膽固醇(TC)、脂蛋白a[LP(a)]、空腹血糖(FBG)、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、Alb、WBC、NE、PLT等實驗室指標。收集FibroScan檢測的CAP及肝臟硬度(liver stiffness measurement，LSM)指標。基于上述指標分別計算出BMI、CMI(TG/HDL-C×WHtR)。

2 結果

2.1 一般資料 MAFLD組CMI、CAP、LSM、體質量、WC、BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、ALT、AST、GGT、UA、FBG水平均顯著高于非MAFLD組，而HDL-C水平顯著低于非MAFLD組(P值均<0.01)(表1)。

2.2 MAFLD受試者不同CMI水平與CAP、LSM的關系

根據CMI四分位數水平分組，比較不同CMI(Q1：<0.40；Q2：0.40～0.60；Q3：0.60～0.92；Q4：>0.92)分組中CAP(輕度：240～265 dB/m；中度：265～295 dB/m；重度≥295 dB/m)和LSM(低風險：<7.3 kPa；高風險：≥7.3 kPa)的分布情況。不同CMI四分位水平分組中CAP程度差異有統計學意義(χ2=15.220，P=0.002)；LSM差異無統計學意義(χ2=3.422，P=0.331)，隨著CMI水平的增高，CAP、LSM所占比呈增高趨勢(表2)。

2.3 不同CMI水平MAFLD發生風險的Logistic回歸分析 以Q1組為參考，未做任何調整時(模型1)，Q2、Q3、Q4組MAFLD發生風險的OR值分別為2.953、5.260、12.739，且P值均<0.01；在校正體質量、WC、BMI、BP條件下(模型2)，Q2、Q3、Q4組MAFLD發生風險的OR值及95%CI分別為1.804(0.902～3.608)、2.468(1.237～4.921)、4.725(2.295～9.730)；進一步調整HDL-C、FBG、ALT、AST、GGT、UA等危險因素后(模型3)，Q4組MAFLD發生風險仍為Q1組的3.521倍(P<0.01)(表3)。

3 討論

MAFLD曾稱為非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，以往NAFLD的診斷采用排除標準，指在肝脂肪變性的基礎上，排除肝脂肪積聚的次要原因，如過度飲酒、慢性病毒性肝炎等，隨著人們對NAFLD發病機制深入的認識，此標準受到了極大挑戰。于是，國際專家組提出了NAFLD的新命名，即“代謝相關脂肪性肝病”。MAFLD的診斷是基于肝脂肪變性的證據，并滿足以下三個條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病和代謝紊亂。新的診斷標準為包容性標準，主要考慮代謝功能障礙在脂肪肝發生中的作用，不需要排除過度飲酒等相關因素[6-7]。已有報道[8-10]表明肥胖、血脂相關指標為NAFLD的可靠標志物。CMI是脂質與肥胖參數結合的預測代謝性疾病的重要指標，既往研究[11-12]指出CMI是2型糖尿病患者發生NAFLD的有效預測因子。在本研究中，與非MAFLD組相比，MAFLD組的CMI水平顯著升高。隨著CMI四分位數水平的升高，CAP、LSM所占比例相應增加，MAFLD發病風險亦顯著升高。CMI是發生MAFLD的獨立危險因素。

表1 受試者基線資料分析

表2 MAFLD受試者不同CMI水平與CAP、LSM的分布情況

表3 不同CMI水平MAFLD發生風險的Logistic回歸分析

本研究發現，較高的CMI和MAFLD的發生風險之間存在正相關關系，調整了血糖和血脂等代謝因素后，Q4組與Q1組相比顯著增加了MAFLD的發生率，OR值和95%CI分別為3.521(1.415～8.764)。Zou等[13]通過大樣本驗證一般人群中CMI和NAFLD之間的相關性，在調整潛在混雜因素后，Q4組OR值與95%CI分別為5.55(3.77～8.19)，表明較高的CMI與NAFLD獨立相關，與本研究結論一致。另外，Liu等[14]指出CMI是中國成人人群中篩選NAFLD的簡便指標。胰島素抵抗可能是CMI與MAFLD之間的核心機制。既往研究[15-16]證實，肥胖和TG/HDL-C比值與胰島素抵抗密切相關。生理條件下，脂肪細胞分泌脂聯素可調節胰島素敏感性和脂肪酸氧化，減少脂質積累[17]。在MAFLD中，脂肪因子的分泌轉向異常模式，脂聯素分泌減少，抵抗素、瘦素和促炎因子如TNFα、IL-1、IL-6和單核細胞趨化蛋白1水平升高,促進肝胰島素抵抗[18]。然而，胰島素抵抗反過來會導致外周脂肪動員增強，肝攝取游離脂肪酸(FFA)增加，肝細胞內脂氧化酶、細胞色素表達增高、FFA氧化或利用減少，促使酯化形成TG增多，以及肝細胞內脂肪轉運受阻，引起肝細胞內脂肪堆積，進一步促進了MAFLD的發展[19-20]。本研究進行多因素回歸分析顯示隨著CMI四分位數水平增大，MAFLD發生風險亦增加(P<0.05)，更深入地驗證了此結論。肥胖可使肝臟組織中的脂質積累增加，由此導致的FFA水平升高是脂肪組織的脂毒性和功能障礙的原因，并且內臟或外周脂肪含量均可誘導胰島素抵抗和MAFLD的發生[21]。反之，MAFLD患者血清FFA水平顯著升高，循環FFA增加了肝臟核因子-κB(NF-κB)通路的激活。因此，從功能失調和胰島素抵抗的脂肪細胞中釋放脂肪酸導致脂肪毒性，導致TG衍生的毒性代謝物在包括肝臟在內的異位組織中積累[22]。本研究顯示MAFLD組WC、BMI、TG、LDL-C顯著高于非MAFLD組，HDL-C低于非MAFLD 組(P值均<0.001)，說明了肥胖、脂質代謝與MAFLD關系密切。

肝臟是脂質代謝的重要器官，MAFLD中的肝脂肪變性是由白色脂肪組織、脂肪從頭合成和富含TG的脂蛋白的內吞殘余物產生的脂肪酸過量合成TG引起的。肝細胞中的脂質積累是MAFLD發展的首要事件，首先是由脂質流出決定的，主要通過極低密度脂蛋白分泌，其次是通過脂肪酸和脂蛋白攝取，最后是通過脂肪酸的從頭合成[23]。大多數MAFLD患者表現出代謝綜合征的一些特征，如肥胖、胰島素抵抗和以高甘油三酯血癥為特征的動脈粥樣硬化性血脂異常。相對的，在肥胖的發展過程中，脂肪變性肝細胞和Kupffer細胞釋放單核細胞趨化蛋白1等趨化因子來招募循環單核細胞，招募巨噬細胞在肝臟中大量積累，具有高度促炎性，特征性地表達多種細胞因子，如TNFα、IL-1β和IL-6，這些炎癥因子通過調節肝臟脂肪積累、胰島素抵抗導致代謝功能紊亂，進而促使MAFLD發生和發展[24]。劉婧等[25]通過FibroScan測量LSM與CAP，發現LSM與BMI、體脂肪、體脂百分比以及內臟脂肪面積均呈正相關，CAP與體脂肪呈正相關(P值均<0.05)。Lin等[26]發現WHtR與NAFLD密切相關，隨著NAFLD的嚴重程度增加，WHtR顯著增大(P<0.001)。以往的研究只局限于單一的肥胖或脂質指標，本文通過研究由肥胖與脂質相關指標結合于一體的CMI，更加具體地反映了代謝功能。本研究發現，隨著CMI四分位數水平的增大，CAP中、重度組所占比例逐漸增高，但LSM差異尚不顯著。結合本研究的受試人群考慮，大多數受試者的LSM值在正常范圍內。此研究結果進一步證實了代謝紊亂與MAFLD緊密關聯。

本研究尚存在一定的局限性：其一，本研究樣本量較小，來源于單中心研究，還需進一步行大規模、多中心、前瞻性研究來證實；再者，MAFLD的診斷是基于FibroScan檢查，未得到活檢證實，無法區分單純性脂肪肝和脂肪性肝炎；第三，本研究為回顧性橫斷面研究，研究結果只能說明CMI與MAFLD相關，尚不能解釋CMI和MAFLD之間的因果關系。

綜上所述，本研究表明了CMI與MAFLD的顯著正相關關系，隨著CMI四分位數水平升高，MAFLD患病風險也增高。此外，亞組分析結果顯示，CAP和LSM所占比例隨著CMI的增大而增加，降低CMI可能有助于預防MAFLD。

倫理學聲明：本研究方案于2022年3月7日經由西安醫學院第一附屬醫院倫理委員會審批，批號：XYYFY2022LSKY-008。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：武云霞、任天順、李程亮負責文章的構思與設計；武云霞、李曉磊、羅釗曉負責數據收集整理、統計學分析并撰寫論文；任天順、李程亮負責論文修改、質量控制及審校和最終定稿。