安羅替尼單藥治療晚期復發性小細胞肺癌的臨床效果和安全性

童斯浩，汪 毅，汪 超

小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)約占全部肺癌的15%，該病具有高度的侵襲性，存活率低，早期即可發生腦、骨等重要器官和組織的轉移，是全球男性癌癥死亡的主要原因和女性癌癥死亡的第二大原因[1]。放療和化療是SCLC的常規治療手段，雖然該病對一線化療藥物較敏感，但是短期內常出現耐藥、復發，二三線化療藥物的緩解率較低和生存期較短[2-3]。安羅替尼作為我國研發的口服小分子多靶點抗血管抑制劑，具有廣泛的抗腫瘤血管及抗腫瘤生長作用，目前該藥已被批準用于肺癌患者三線及以上治療，同時其在軟組織腫瘤、食管癌等疾病中也表現出很好的抗腫瘤特性[4-6]。本研究針對晚期復發性SCLC患者，使用安羅替尼單藥靶向治療，觀察其臨床療效及相關不良反應，為SCLC患者多線治療提供更多的思路及實踐依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2018年8月—2020年8月既往接受二線化療后進展的SCLC共40例。①納入標準：均經病理學確診為SCLC；年齡18～75歲；預計生存期>3個月；Karnofsky功能狀態量表(KPS)>60分；有符合實體瘤的療效評價標準1.1中文版的可測量病灶。②排除標準：嚴重的心、腦、肝、腎等系統疾病；血尿常規及生化檢查明顯異常，具有出血風險及傾向的患者；此前未行系統性化療者；對本研究所用藥物存在禁忌證或過敏者。根據治療方法將患者分為觀察組和對照組，每組20例。2組性別、年齡、體質量指數(BMI)、東部腫瘤協作組(ECoG)評分、基礎疾病和吸煙飲酒史比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意，所有參與研究的患者均簽署知情同意書。

表1 2組晚期復發性小細胞肺癌一般資料比較

1.2方法 觀察組給予安羅替尼(正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20180004)12 mg每日清晨空腹口服，連續服用2周，停用1周，以21 d為1個治療周期。期間監測血壓、血尿常規、肝腎功能、電解質等，直至病情進展或出現嚴重的3、4級不良反應停藥。出現4級不良反應后給予對癥支持治療，至不良反應減輕后繼續給藥，再次出現4級不良反應則永久停藥。對照組給予最佳支持治療。

1.3觀察指標 使用KPS評分對2組治療前后功能狀態進行評估[7]。所有患者分別于治療前后采集空腹靜脈血5 ml，3500 r/min離心5 min，離心半徑8 cm；收集分離的血清使用cobas e411全自動電化學發光免疫分析儀(Roche Diagnostics)，應用電化學發光免疫分析法測定并比較2組血清神經元特異性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、熱休克蛋白90α(HSP90α)、血管內皮生長因子(VEGF)和異常糖鏈糖蛋白(TAP)水平。

1.4療效及不良反應評價 治療后隨訪12個月，通過實體瘤的療效評價標準1.1中文版評價治療效果，標準定義為：完全緩解、部分緩解、穩定和進展。客觀緩解率(ORR)為緩解例數與患者總例數的比值，疾病控制率(DCR)為無進展例數與患者總例數的比值。無進展生存期(PFS)為治療開始到疾病進展、死亡或最后一次就診的時間。總生存期(OS)為治療開始到死亡或最后一次隨訪的時間。藥物不良反應及安全性采用NCI常見不良事件評價標準4.0版評價。

2 結果

2.1臨床療效比較 觀察組DCR高于對照組(P<0.05)。2組ORR比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組晚期復發性小細胞肺癌臨床療效比較[例(%)]

2.2治療后生存率比較 Kaplan-Meier法分析顯示，觀察組PFS和OS均明顯長于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見圖1。

2.3治療前后KPS評分和腫瘤標志物比較 治療前，2組血清NSE、CEA、HSP90α、VEGF和TAP水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組上述血清腫瘤標志物水平均明顯低于對照組(P<0.05)。治療前和治療后，2組KPS評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組晚期復發性小細胞肺癌治療前后KPS評分和腫瘤標志物比較

2.4觀察組藥物相關不良反應 治療后，觀察組發生1～2級不良反應13例，其中乏力4例、胃腸道反應和高血壓各3例、手足綜合征2例、蛋白尿1例。3級不良反應包括高血壓1例、手足綜合征2例，給予藥物減量為8 mg，并行對癥支持治療后，患者均情況好轉，未出現4級不良反應。

3 討論

SCLC是一種惡性侵襲性腫瘤，特點是生長迅速，早期轉移及獲得性治療耐藥。SCLC患者的總體預后較差，70%的患者在診斷時表現為廣泛期SCLC，中位OS僅8～13個月[8-11]。與非小細胞肺癌治療的飛速發展不同，SCLC的新藥研發緩慢，目前一線治療仍是伊立替康或依托泊苷與鉑類藥物聯合化療，但大多數廣泛期SCLC會在前幾個月進展[12-15]，隨后的治療則選擇有限，尤其是二線及以后治療，還沒有統一標準，有效率也不容樂觀。

免疫治療在近年來發展迅速，也在SCLC治療中進行了多項試驗，得到了可觀的療效數據。一項IMpower-133研究納入了403例初治ECoG評分為0～1分的廣泛期SCLC，其中201例接受化療聯合阿特珠單抗，202例接受化療聯合安慰劑治療，結果顯示，聯合觀察組PFS為5.2個月，明顯長于化療對照組的4. 3個月；聯合觀察組OS為12.3個月，明顯長于化療對照組的10.3個月[16]。基于此，也正式將化療聯合阿特珠單抗用于一線治療廣泛期SCLC。但有研究顯示，化療聯合阿特珠單抗會出現更多的免疫相關不良反應，且因免疫相關不良反應停藥的比例較高[17-18]。盡管免疫治療聯合化療用于一線治療已獲得批準，但循證依據顯示起始即與化療聯合才能給患者帶來額外的生存獲益[19]。且尚無免疫治療被批準用于廣泛期SCLC的二線治療，判斷免疫治療有效率的生物標志物也未有統一共識，并且單藥免疫治療的有效率仍然有限。

ALTER1202 Ⅱ期臨床研究旨在比較安羅替尼和安慰劑對SCLC或廣泛期SCLC的療效及安全性，該研究的主要終點是PFS，次要終點為OS、ORR、DCR和安全性，分別有82例和38例分別接受安羅替尼和安慰劑治療，結果顯示安羅替尼組的中位PFS較安慰劑組顯著延長，安羅替尼組的中位OS明顯長于安慰劑組，最常見的3級以上治療相關不良反應分別為高血壓、γ-谷氨酰轉移酶升高、手足皮膚反應、脂肪酶升高、低磷血癥、低鈉血癥和三酰甘油升高，大多不良反應較輕，較易管理和控制[20]。基于此研究，安羅替尼已被批準作為SCLC三線及以上治療的Ⅰ級推薦(1A類證據)，安羅替尼用于SCLC也正在從后線向一線，從單藥向聯合治療進行更深入的探索研究[21-22]。但目前在三線治療臨床實際應用中，并無太多經驗可借鑒。本研究發現，安羅替尼單藥治療晚期復發性SCLC，觀察組ORR與對照組比較并無差異，但DCR高于對照組。觀察組PFS和OS均明顯長于對照組。治療后，2組KPS評分比較差異均無統計學意義，但觀察組血清NSE、CEA、HSP90α、VEGF和TAP水平均較對照組有顯著下降。常見的不良反應為手足綜合征、高血壓及乏力，經藥物減量和對癥治療后，不良反應均明顯改善，未再出現3～4級不良反應。

綜上所述，安羅替尼單藥治療晚期復發性SCLC臨床效果確切，無論從DCR，還是PFS與OS，相較于對照組都有明顯獲益，這與各項血清腫瘤標志物水平下降也是相吻合的，并且治療中不良反應可耐受。經過數次化療并再次廣泛進展的SCLC患者，通常體力狀況較差，不能耐受再次化療，且無更有效的化療藥物可以緩解腫瘤負荷，安羅替尼無疑是一種好的選擇。本研究對安羅替尼單藥治療晚期復發性SCLC的臨床效果和不良反應進行驗證，具有一定的臨床應用價值，但本研究為單中心試驗、樣本量較小，隨訪時間短，可能會導致數據出現偏差，研究結果還需要進一步驗證。