丙戊酸鈉聯合奧氮平治療男性難治性精神分裂癥效果及對認知功能、PRL、GH、Hcy影響

趙哲婷，徐 方，陳 磊，胡承國，馬莉莉

精神分裂癥是一種慢性復發性疾病，在世界人群中患病率約為8‰，在我國患病率接近1%[1]。目前，該病的病因及發病機制尚未得到完全闡明，臨床一般依賴抗精神病藥物緩解癥狀。然而，精神分裂癥患者即使得到充分規范治療，仍有超30%的患者治療效果欠佳，甚至發展為難治性精神分裂癥(TRS)。TRS患者常有以下幾個共同點：男性、有家族史、有自行停藥史等[2]，且常有更長癥狀持續時間、更多住院次數，也面臨更大經濟負擔。因此，男性TRS的治療及療效研究越來越受到臨床醫生關注。以往研究顯示，傳統抗精神病藥物如氯氮平等，對改善患者陰性癥狀無明顯作用，且伴有較多藥物不良反應；這類典型抗精神病藥物會導致患者催乳素(PRL)水平升高和生長激素(GH)水平下降，進而增加不必要的痛苦[3]。血清同型半胱氨酸(Hcy)是評估精神分裂癥發病情況的一項重要指標[4]。作為一種新型非典型抗精神病藥物，奧氮平在調節大腦神經遞質失衡上功效突出[5]。而為了增強療效，獲得更好穩定性，將奧氮平與其他藥物聯合使用也逐漸得到臨床醫生的關注，如丙戊酸鈉常被用作情感穩定劑，與抗精神病藥物合用能提高療效。但是目前有關奧氮平及其與丙戊酸鈉聯合治療對精神分裂癥患者認知功能及血清PRL、GH、Hcy影響的研究較少。因此，本研究觀察丙戊酸鈉聯合奧氮平治療男性TRS的臨床效果及對認知功能、PRL、GH、Hcy的影響，以期為臨床治療提供經驗。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年6月—2021年12月六安市第二人民醫院收治的符合納入及排除標準的男性TRS 96例，根據治療方法不同將其分為觀察組(49例)和對照組(47例)。觀察組年齡24～55(40.12±7.41)歲；病程2～13(7.53±2.69)年。對照組年齡25～56(41.17±7.73)歲;病程2～12(6.79±2.33)年。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2病例選擇標準 納入標準：①符合TRS診斷標準[6]；②陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分≥70分；③年齡20～60歲；④常規檢查未發現異常；⑤治療期間未使用其他抗精神病藥物；⑥患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。排除標準：①合并其他精神疾病患者；②合并器質性疾病、嚴重軀體疾病和血液系統疾病等患者；③乙醇或藥物濫用患者；④對丙戊酸鈉和奧氮平過敏者。

1.3治療方法 治療前1周，2組均給予藥物洗脫治療。對照組給予奧氮平片(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20052688)口服，起始劑量為每次10 mg，每日1次，后根據患者病情調整劑量，每日劑量不超過20 mg。觀察組在奧氮平片治療基礎上聯合丙戊酸鈉緩釋片(杭州賽諾菲制藥有限公司，國藥準字H20010595)口服，起始劑量為每次500 mg，每日1次，后根據患者病情調整劑量，每日劑量不超過3000 mg。2組均持續治療12周。

1.4觀察指標 ①療效判定[7]：治療前和治療12周后采用PANSS評估2組精神狀況，根據PANSS減分率及陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般精神病理癥狀分和總分評估2組臨床療效。PANSS減分率≥50%為顯著進步，PANSS減分率25%～50%為一般進步，PANSS減分率<25%為無效，總有效率=(顯著進步+一般進步)/總例數×100%；PANSS各項評分越低，癥狀越輕。②認知功能評估：治療前和治療12周后應用認知功能成套測驗系統(MCCB)對連線測試、工作記憶和操作速度三方面進行評定，根據完成用時進行認知功能評估，用時越短，認知功能越好。③血清PRL、GH和Hcy水平測定：2組均于治療前和治療12周后采集清晨空腹外周靜脈血2 ml，應用西門子ADVIA Centaur XP化學發光儀測定血清PRL、GH和Hcy水平。④不良反應：記錄比較2組治療期間竇性心動過速、丙氨酸轉氨酶升高和血糖增高等不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床療效比較 治療12周后，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。治療前，2組PANSS陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般精神病理癥狀分和總分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療12周后，PANSS陽性癥狀分、陰性癥狀分、一般精神病理癥狀分和總分2組均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 2組男性難治性精神分裂癥治療12周后臨床效果比較[例(%)]

表2 2組男性難治性精神分裂癥治療前和治療12周后PANSS評分比較分)

2.2認知功能比較 治療前，2組MCCB連線測試、工作記憶和操作速度比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療12周后，MCCB連線測試、工作記憶和操作速度2組均短于治療前，且觀察組短于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組男性難治性精神分裂癥治療前和治療12周后認知功能比較

2.3血清PRL、GH和Hcy水平比較 治療前，2組血清PRL、GH和Hcy水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療12周后，2組血清GH與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)；但血清PRL高于治療前，血清Hcy低于治療前，且觀察組血清Hcy高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組男性難治性精神分裂癥治療前和治療12周后血清PRL、GH、Hcy水平比較

2.4不良反應比較 治療期間，觀察組出現血糖升高5例，丙氨酸轉氨酶升高3例，竇性心動過速2例，不良反應發生率20.41%；對照組出現丙氨酸轉氨酶升高5例，竇性心動過速和血糖升高各3例，不良反應發生率23.40%。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

精神分裂癥主要表現為思維、情感和行為等多方面障礙及精神活動失調等，癥狀頑固，易發展為TRS。TRS男性多見，分析原因可能與大腦結構和性激素等因素有關，故不同性別患者使用抗精神病藥物會表現出不同的藥動學和藥效學。此外，治療依從性和社會心理因素也可能與TRS患者臨床表現上的性別差異有關[8]。氯氮平是我國治療TRS時使用頻率較高的傳統藥物，但近年該藥逐漸顯露出多種潛在安全性問題，如對血液系統影響、使代謝綜合征風險因素增加、高劑量使用時癲癇發作可能性增加等，導致患者在治療過程中面臨更多安全性風險，承擔許多不必要治療成本[9]。而奧氮平安全性較佳，同時對陰性癥狀精神分裂癥患者治療效果較好，故在臨床上廣泛應用。丙戊酸鈉能對神經元持續放電進行抑制，提高大腦內γ-氨基丁酸(GABA)水平[10]，從而使抗精神病藥物效應得到加強。

本研究顯示，治療12周后，觀察組總有效率高于對照組；PANSS評分2組均低于治療前，且觀察組低于對照組。提示丙戊酸鈉聯合奧氮平治療男性TRS患者總有效率高于單一奧氮平治療，且有利于減輕TRS癥狀。分析其機制可能是丙戊酸鈉通過對電壓敏感通道進行阻斷，減少神經遞質釋放，強化奧氮平的多巴胺(DA)和5-羥色胺2A(5-HT2A)受體阻斷效應[11]，從而起到增效作用。

TRS患者在認知功能方面的損傷，主要表現在注意功能和執行功能上[12]。MCCB中的工作記憶和操作速度能反映測試者對語言內容的記憶、再現能力和信息的加工、提取能力，從而較為全面的呈現測試人群的認知水平。有研究表明，奧氮平治療TRS患者可使工作記憶和操作速度部分改善[13]。本研究顯示，治療12周后，MCCB連線測試、工作記憶和操作速度2組均短于治療前，且觀察組短于對照組。提示丙戊酸鈉聯合奧氮平治療男性TRS患者對認知功能的改善優于單一奧氮平治療。考慮其原因可能為奧氮平可阻斷多巴胺受體，拮抗5-HT2A而發揮作用[14]，5-HT2A有利于前額葉皮質DA釋放，繼而幫助患者改善工作記憶和操作速度；而丙戊酸類藥物可通過降低GABA轉氨酶活性，抑制GABA降解，增加GABA合成，提高全腦或腦神經末梢GABA濃度，從而實現患者認知功能改善。

精神分裂癥患者的神經內分泌功能一直受到關注，特別是血清PRL和GH水平會因抗精神病藥物使用而受到影響。Hcy由蛋氨酸代謝后形成，精神分裂癥患者這項指標升高意味著代謝異常情況發生，進而影響中樞神經系統正常運轉[15]。本研究顯示，治療12周后，2組血清GH與治療前比較差異無統計學意義；但血清PRL高于治療前，血清Hcy低于治療前，且觀察組血清Hcy高于對照組。提示本研究2種方法對GH分泌的影響均較小，但需重視其對PRL的影響，尤其是丙戊酸鈉聯合奧氮平對Hcy的影響。臨床在使用丙戊酸鈉聯合奧氮平治療TRS時要考慮到對患者血清PRL和Hcy水平的影響，給予常規性激素和血清Hcy監測，以期對患者可能出現的不良反應和風險情況做到及早發現、及早應對。本研究顯示，治療期間，2組不良反應發生率比較差異無統計學意義。說明丙戊酸鈉聯合奧氮平治療男性TRS不會明顯增加不良反應發生風險。

綜上所述，丙戊酸鈉聯合奧氮平較單用奧氮平治療男性TRS效果顯著，有利于臨床癥狀改善，提高認知功能，且對血清PRL、GH影響及安全性相當，但需重視丙戊酸鈉對血清Hcy的影響。