先天性純紅細胞再生障礙性貧血患兒肥胖發生情況及影響因素分析

易美慧 萬揚 程思琪 鞏曉文 尹梓溪 李俊 高洋洋 吳超宗蘇玉 常麗賢 陳玉梅 鄭榮秀 竺曉凡

（1.中國醫學科學院北京協和醫學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所），實驗血液學國家重點實驗室，國家血液系統疾病臨床醫學研究中心，細胞生態海河實驗室，天津 300020；2.天津醫科大學總醫院兒科，天津 300052）

先天性純紅細胞再生障礙性貧血（Diamond-Blackfan anemia，DBA）于1 歲內發病，以非小細胞性貧血為主要血液學表現，30%～50%DBA 患兒可伴有軀體畸形［1］，這類患兒同時具備較高的腫瘤易感性。DBA 的發病與核糖體蛋白基因突變有關，目前已有十余種核糖體蛋白基因被證實為DBA 的致病基因，其中RPS19最為常見［2］。口服糖皮質激素、輸注懸浮紅細胞和異基因造血干細胞移植是DBA 的主要治療手段，糖皮質激素治療無效或不耐受需進行異基因造血干細胞移植［3］。我中心前期開展了關于DBA 患兒身高發育的橫斷面研究，結果發現DBA 患兒身材矮小發生率高達37.98%，同時發現DBA 患兒體重指數（body mass index，BMI）異常率超過40%［4］。既往報道［4-5］的DBA 隊列中僅展示少量樣本病例的BMI 分布，并未針對DBA 患兒BMI 異常的影響因素及預后進行討論。為詳細描述DBA 患兒BMI 的分布情況，本研究對我中心129例DBA患兒BMI橫斷面數據進行分析，并對導致DBA 患兒肥胖的影響因素進行探討，為DBA 肥胖患兒這一特殊群體的體重監測和管理提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2003 年1 月至2020 年12 月于中國醫學科學院北京協和醫學院血液病醫院兒童血液病診療中心就診的DBA 患兒為研究對象。納入標準：（1）根據第六屆Daniella Maria Arturi 國際會議共識［6］確診為DBA的患兒；（2）簽署知情同意書。

本研究經中國醫學科學院北京協和醫學院血液病醫院倫理委員會批準（DC2020004-EC-1）。

1.2 數據采集

采用結構式問卷收集DBA 患兒填寫問卷時間點前后1周內新近測量的身高、體重。從電子病歷系統中收集患兒基本臨床數據，包括發病年齡、開始服藥年齡、基因檢測結果、治療方案、血常規結果。

1.3 相關定義

生長發育評價與分組：根據中國健康兒童身高、體重、BMI 的平均值、標準差及百分位數表［7］，矮小定義為身高小于對應性別、年齡兒童標準身高的2個標準差。以患兒BMI實測值在同年齡正常兒童的百分位數為參照標準，以5th、15th、85th、95th 為分界點，將患兒分為5 組，超重定義為BMI 大于85th，肥胖定義為BMI 大于第95th 位數，體重過低定義為BMI小于5th。

治療效果評估：緩解定義為DBA 患兒停用糖皮質激素，無需輸血，血紅蛋白水平維持在80 g/L以上，至少6 個月；激素依賴定義為患兒無需輸血，但需用糖皮質激素以維持血紅蛋白水平大于80 g/L；輸血依賴定義為患兒需要定期輸注紅細胞以維持血紅蛋白水平大于80 g/L。

1.4 基因檢測方法

提取DBA 患兒的外周血基因組DNA。利用靶向二代測序方法，檢測核糖體蛋白基因和GATA1的外顯子區、剪接區及熱點區域。DBA 常見核糖體蛋白基因包括RPS19、RPL5、RPL11、RPS26、RPL35a、RPS24、RPS17［8-9］，其他少見DBA 相關的核糖體蛋白基因包括RPL29、RPL26、RPL15、RPL28、RPL14、RPL19、RPS7、RPS15、RPS10、RPL15、RPS29等。

1.5 統計學分析

使用R 語言軟件（http://www.R-project.org）和Free Statistics 1.3 軟件進行統計學分析。計量資料以中位數（范圍）表示；計數資料以頻數和百分率（%）表示。采用單因素和多因素logistic回歸分析確定DBA 患兒肥胖發生的相關因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組患兒基本臨床特點

本研究共納入DBA 患兒129 例，其中男性80例（62.0%），女性49 例（38.0%），中位測量年齡為49（范圍：3～189）個月。128 例患兒可評估軀體畸形發生情況，總體軀體畸形發生率為32.8%（42/128）。共112 例患兒完成了核糖體蛋白基因突變檢測，陽性率為68.8%（77/112）。入組時17.1%（22/129）的患兒尚未開始糖皮質激素治療，55.0%（71/129）為糖皮質激素依賴，12.4%（16/129）為緩解狀態，10.1%（13/129）為輸血依賴，5.4%（7/129）為造血干細胞移植后狀態。

129 例患兒中，總體肥胖發生率為14.7%（19/129），超重發生率為6.2% （8/129），7.8%（10/129）的患兒BMI 介于第5～15 百分位數之間，體重過低發生率為16.3%（21/129）。有核糖體蛋白基因突變患兒和無核糖體蛋白基因突變患兒BMI分布差異有統計學意義（P=0.006），而不同性別、年齡、身材是否矮小、有無軀體畸形和不同治療狀態患兒的BMI分布差異無統計學意義（P＞0.05），見圖1。

圖1 不同亞組DBA患兒BMI分布情況

2.2 DBA患兒肥胖發生的影響因素分析

單因素logistic 回歸分析結果顯示：DBA 患兒發生肥胖與無核糖體蛋白基因突變、伴有軀體畸形有關（P＜0.05）。無核糖體蛋白基因突變患兒肥胖發生率是有核糖體蛋白基因突變患兒的4.73 倍（OR=4.73，95%CI：1.56～14.36，P=0.006），無軀體畸形患兒肥胖發生率是有軀體畸形患兒的4.93倍（OR=4.93，95%CI：1.08～22.44，P=0.039）。見表2。多因素logistic回歸分析發現，無核糖體蛋白基因突變與DBA 患兒肥胖發生密切相關（調整后OR=3.63，95%CI：1.16～11.38，調整后P=0.027），見表3。

表2 DBA患兒發生肥胖的單因素logistic回歸分析

表3 DBA患兒發生肥胖的多因素logistic回歸分析

2.3 激素依賴DBA患兒發生肥胖的影響因素分析

在不同治療狀態的患兒中，激素依賴和輸血依賴患兒肥胖發生率最高（均為15%），但各治療狀態患兒較激素治療前患兒的肥胖發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表4。為了解糖皮質激素與DBA 患兒肥胖發生的關系，對激素依賴患兒激素開始治療年齡、激素治療時間及激素維持劑量進行單因素logistic 回歸分析，結果顯示激素依賴患兒肥胖發生僅與無核糖體蛋白基因突變有關（P＜0.05），而與激素開始治療年齡、激素治療時間及激素維持劑量無關（P＞0.05），見表5。

表4 DBA患兒肥胖發生與治療狀態的影響因素分析

表5 激素依賴DBA患兒發生肥胖的單因素logistic回歸分析

3 討論

本研究采用橫斷面研究方法，分析了129 例DBA 患兒的BMI 數據，為國際首個針對DBA 患兒BMI 隊列研究，詳細描述了不同臨床特點的DBA患兒BMI 分布情況。同時，采用多因素logistic 回歸分析，證明了無核糖體蛋白基因突變與DBA 患兒肥胖的發生密切相關。

DBA 是一種單系血細胞減少的先天性骨髓衰竭綜合征，這類疾病以紅系骨髓衰竭、軀體畸形及腫瘤易感性為主要表現［10］。從發病機制角度，DBA 被歸為核糖體病。既往研究顯示，DBA 患兒軀體畸形發生率可達30%～50%，且與核糖體蛋白基因突變存在顯著相關性［11-14］。同時，DBA 患兒身材矮小發生率可達25%～41%［4，15］，我中心前期研究結果顯示核糖體蛋白基因突變更容易導致身材矮小發生［4］。2016 年，Lahoti 等［5］研究中報道了31例DBA患兒的BMI數據，體重過輕占比10%，超重比例為29%，肥胖比例為19%。而該研究未分析核糖體蛋白基因突變、軀體畸形等因素與DBA患兒肥胖發生的關系，且患兒種族及飲食習慣與中國兒童有較大差別。本研究以0～15 歲DBA 患兒為研究對象，肥胖發生率高達14.7%。無核糖體蛋白基因突變患兒肥胖發生率是有核糖體蛋白基因突變患兒的4.73 倍。部分疾病如糖尿病中，身材矮小與肥胖發生有一定相關性［16］。而DBA患兒中，肥胖發生與身材矮小并無統計學相關性，提示DBA 患兒身高、體重的發育狀態較為同步。進一步分析其原因可能為核糖體蛋白基因突變患兒核糖體功能不良，影響生長發育中的蛋白合成，導致DBA 患兒身高及體重的發育落后，但無核糖體蛋白基因突變患兒受影響較輕，長期糖皮質激素等藥物治療較易引起肥胖發生。根據這一研究結果，對無核糖體蛋白基因突變DBA 患兒更應注意體重管理與監測。

目前，DBA 的一線治療為糖皮質激素［17］。糖皮質激素與DBA 患兒身材矮小的發生有明確相關性，且與激素維持時間及激素維持劑量有關［4］。本研究中，激素依賴患兒中肥胖發生率為15%，但糖皮質激素開始治療年齡、維持時間及維持劑量與肥胖的發生無統計學相關性。對糖皮質激素無效或不耐受患兒需要輸注懸浮紅細胞支持治療。鐵過載是輸血依賴患兒的主要并發癥，輸血依賴的患兒建議去鐵后行異基因造血干細胞移植［16］。本研究發現，輸血依賴及造血干細胞移植后的患兒肥胖與體重過低的發生率均較高，BMI在正常范圍的患兒比例低。既往針對DBA 及其他骨髓衰竭性疾病造血干細胞移植的研究均提示，鐵過載及造血干細胞移植對患兒各類內分泌腺體的影響較大，容易出現身高、體重發育問題甚至糖尿病等代謝綜合征［5，18-19］。因此，臨床上應注意輸血依賴患兒的去鐵治療。同時嚴格把握移植適應證，同時加強內分泌系統功能的監控與隨訪，必要時采取干預措施。

本研究存在局限性。首先，由于該隊列輸血依賴及造血干細胞移植患兒數量較少，不能很好地反映鐵過載、造血干細胞移植等對BMI的影響。其次，受限于數據采集途徑，本研究沒有納入患兒飲食習慣、戶外活動等因素進行分析。最后，深入了解DBA 患兒肥胖的具體程度及發生機制，尚需完善內臟脂肪含量評估，例如內臟核磁脂肪成像，并結合血脂、血糖、尿酸等生化指標及胰島功能、垂體功能、腎上腺皮質功能等內分泌腺體功能結果進行系統評價。

綜上所述，0～15 歲DBA 患兒中肥胖發生率為14.7%，DBA患兒肥胖發生與無核糖體蛋白基因突變和軀體畸形密切相關，這類患兒更應關注體重的監測與管理。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。