影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后病理完全緩解與預(yù)后的因素分析

秦 媛 郭廣成 薛茗予 姚曉燕 高雁歌 畢瑞瑾

近年來，作為女性常見惡性腫瘤的乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢，且呈年輕化趨勢。與中老年患者相比，年齡≤40歲的年輕乳腺癌患者的腫瘤更具侵襲性，生物學(xué)行為較差，生存率更低[1]。手術(shù)是治療年輕乳腺癌患者重要手段，術(shù)前常使用新輔助化療，促使腫瘤降期、體積縮小，提高保乳率和手術(shù)切除率，改善預(yù)后[2]。研究顯示[3]，年輕乳腺癌患者病理完全緩解(pCR)較中老年患者高，而無病生存期和總生存期較中老年患者低，提示年輕乳腺癌與侵襲性腫瘤學(xué)和復(fù)發(fā)風(fēng)險高有關(guān)。本研究探討影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后pCR與預(yù)后的因素，為臨床制定相應(yīng)的預(yù)防措施提供參考。信息如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年2月至2020年9月在我院行新輔助化療治療的145例年輕乳腺癌患者臨床資料。納入標準：符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2015版)》[4]中乳腺癌相關(guān)診斷標準，經(jīng)CT、穿刺活檢等影像學(xué)檢查為浸潤性乳腺癌；年齡≤40歲；臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；臨床資料完整。排除標準：妊娠及哺乳期患者；伴其他遠處轉(zhuǎn)移；伴其他惡性腫瘤者；合并有嚴重的主要器官疾病者。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 ①FAC(環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶)：第1、8天靜脈注射500 mg/m2氟尿嘧啶；第1天靜脈注射500 mg/m2多柔比星；第1天靜脈注射500 mg/m2環(huán)磷酰胺。②CE(表柔比星+環(huán)磷酰胺)：第1天靜脈注射100 mg/m2表柔比星、830 mg/m2環(huán)磷酰胺。③TE(紫杉醇+表柔比星)：第1天靜脈注射125～175 mg/m2紫杉醇、60 mg/m2多柔比星。④TAC(多西紫杉醇+多柔比星+環(huán)磷酰胺)：第1天靜脈注射75 mg/m2多西紫杉醇、50 mg/m2多柔比星、500 mg/m2環(huán)磷酰胺。

1.2.2 觀察指標 收集入組患者病理資料和一般資料，包括組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫塊大小、分子分型、化療方案、化療周期、TNM分期、激素受體(HR)、Ki67和孕激素受體(PR)、HER-2狀態(tài)、pCR率、復(fù)發(fā)情況等。(1)PR、HR陽性：免疫組化染色陽性細胞≥1%；HER-2陽性：熒光原位雜交(FISH)檢測HER-2拷貝數(shù)≥6，或免疫組化學(xué)染色為(+++)；Ki67≥15%為陽性。(2)TNM分期標準[5]。T分期：Tx：原發(fā)腫瘤無法被評估；T0：無原發(fā)腫瘤證據(jù)；T1：腫瘤最大直徑≤20 mm；T2：腫瘤最大直徑≤50 mm且>20 mm；T3：腫瘤最大直徑>50 mm；T4：腫瘤侵犯皮膚或胸壁。N分期：Nx：區(qū)域淋巴結(jié)無法分析；N0：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可活動；N2：介于N1和N3之間；N3：遠處的和/或更多的淋巴結(jié)受到累及。(3)pCR[6]：腋窩淋巴結(jié)和乳腺原發(fā)病灶均無浸潤性腫瘤細胞殘留。(4)分子分型標準。 Luminal A型：HER-2陰性、PR陽性和(或)ER陽性、Ki-67<15%；Luminal B型：HER-2陰性、PR陽性和(或)ER陽性、Ki-67≥15%，或HER-2陽性、PR陽性和(或)ER陽性、Ki-67不限；basal-like型：PR陰性、ER陰性、Ki-67不限、HER-2陰性；Her-2過表達型：HER-2陽性、PR陰性、ER陰性、Ki-67不限。(5)復(fù)發(fā)[7]：隨訪1年，同側(cè)乳腺內(nèi)或同側(cè)胸壁再次出現(xiàn)腫瘤；患側(cè)淋巴引流區(qū)域，包括鎖骨上/下、腋窩、內(nèi)乳淋巴結(jié)出現(xiàn)腫瘤。分析影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后pCR與預(yù)后的因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后pCR的因素

2.1.1 單因素分析 145例年輕乳腺癌患者新輔助化療后pCR率34.48%(50/145)。ER陽性、PR陽性、臨床N分期、Ki67陽性、化療方案與pCR有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；HER-2、化療周期、分子分型、臨床T分期與pCR無關(guān)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后pCR的單因素分析/例

2.1.2 多因素分析 Ki67陽性、臨床N分期是影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后pCR的獨立因素(P<0.05且OR>1)。見表2。

表2 影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后pCR的多因素分析

2.2 影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后預(yù)后的因素

2.2.1 單因素分析 145例年輕乳腺癌患者新輔助化療后1年復(fù)發(fā)率37.93%(55/145)。ER陽性、PR陽性、臨床T分期、臨床N分期、pCR與新輔助化療后預(yù)后有關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；HER-2、Ki67、化療方案、化療周期、分子分型與新輔助化療后預(yù)后無關(guān)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后預(yù)后的單因素分析/例

2.2.2 多因素分析 臨床T分期、pCR是影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后預(yù)后的獨立因素(P<0.05且OR>1)。見表4。

表4 影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后預(yù)后的多因素分析

3 討論

年輕乳腺癌患病率呈明顯上升趨勢，較中老年患者而言，其侵襲性更強，預(yù)后更差且生存率更低。因年輕乳腺癌患者早期無典型性臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，加上患者和醫(yī)生對年輕乳腺癌患者無法足夠重視，多數(shù)患者確診時病情已進展為中晚期，但年輕乳腺癌患者對自身生活質(zhì)量、美觀具有更高的要求，更期望接受保乳手術(shù)治療。越來越多的年輕乳腺癌患者接受新輔助化療治療，其具有以下幾點優(yōu)勢：①降低乳腺癌患者的臨床分期和腫瘤體積大小，提高手術(shù)甚至保乳手術(shù)的可能性；②減少腫瘤細胞數(shù)目、抑制腫瘤細胞增殖，抑制腫瘤的亞臨床轉(zhuǎn)移病灶，降低或阻斷腫瘤細胞的周期轉(zhuǎn)化；③獲得體內(nèi)藥物敏感性的相關(guān)信息，指導(dǎo)臨床制定后續(xù)治療，為臨床選擇更佳的治療方案提供參考[8-9]。年輕乳腺癌患者新輔助化療后的臨床療效受到廣泛關(guān)注，但對于患者的預(yù)后尚存在一定爭議。故，早期充分了解影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后pCR與預(yù)后的因素，對臨床制定合理的治療方案、判斷治療效果和評估預(yù)后起到至關(guān)重要的作用。

本研究中，Ki67陽性、臨床N分期是影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后pCR的高危因素，原因在于：①Ki67是一種具有維持細胞增殖作用的抗原，可廣泛存在于細胞有絲分裂的G1～2期、S期、M期等活動期的增殖細胞中，是臨床檢測腫瘤細胞增殖活性的可靠指標，其表達水平可直接反映細胞增殖活性，是判斷腫瘤惡性程度和預(yù)后的重要指標[10]。乳腺癌患者Ki67表達率越高者癌細胞的增殖活性越大，癌細胞惡性程度越高，也越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移、侵襲。但Ki67表達率高的患者對新輔助化療更為敏感，越易獲得pCR[11]。②臨床N分期。臨床N分期越高者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險越大，對化療藥物的反應(yīng)性相對較低，而腋窩淋巴結(jié)陰性者對新輔助化療更為敏感，更易獲得pCR，故臨床N分期可直接影響乳腺癌新輔助化療的療效。本研究中，臨床T分期、pCR是影響年輕乳腺癌患者新輔助化療后預(yù)后的高危因素。分析原因在于：①臨床T分期。T分期越高者腫瘤體積越大，侵襲性越強，病情越嚴重，則術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)后，預(yù)后越差。②pCR。新輔助化療獲得pCR者的復(fù)發(fā)率更低可能與患者的腫瘤細胞增殖受到抑制，腫瘤細胞數(shù)目明顯減少且部分患者的腫瘤獲得降期，惡性程度明顯降低有關(guān)。

綜上所述，Ki67陽性、臨床N分期是年輕乳腺癌患者新輔助化療后pCR的影響因素，而臨床T分期、pCR是預(yù)后的影響因素，臨床需針對相應(yīng)的危險因素制定個性化的干預(yù)措施，以提高治療效果，改善患者預(yù)后，延長生存期。