GABRA1基因變異致全面發(fā)育遲緩1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

羅林蔭 熊才運(yùn) 王耀洲 李家瓊 江露 周浩

(貴州省人民醫(yī)院，貴州 貴陽 550002 )

γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA與細(xì)胞膜上的GABAA受體相互作用抑制神經(jīng)元信號接收[1]，GABAA受體由5個(gè)亞基組成。其中GABRA 1基因編碼GABAA受體α1亞基甲R，位于染色體 5q34 ，包含10個(gè)外顯子，編碼474個(gè)氨基酸[2]。既往研究顯示GABRA1基因變異與癲癇明顯相關(guān)[3-4]，且癲癇發(fā)作類型和臨床表現(xiàn)差異明顯，統(tǒng)計(jì)顯示約23.3%的患者臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，約76.7%的患者存在癲癇合并發(fā)育遲緩，其中63.4%的患者為全面發(fā)育遲緩，13.3%的患者為語言發(fā)育遲緩。通過中國知網(wǎng)、萬方、維普及pubmed中英文數(shù)據(jù)庫檢索，截止目前未查詢到GABRA1基因致全面發(fā)育遲緩無癲癇發(fā)作的相關(guān)文獻(xiàn)，因此本文將報(bào)道1例經(jīng)二代測序GABRA1基因?yàn)樾掳l(fā)突變致全面發(fā)育遲緩無癲癇發(fā)作病例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以擴(kuò)充對該疾病的認(rèn)識。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 患兒，男，11月20日，9月時(shí)因“發(fā)育遲緩”在我院首次就診，患兒出生史有輕度窒息，母孕期間無特殊，出生體重4kg。運(yùn)動發(fā)育明顯落后于同齡兒，主要表現(xiàn)為2月齡可抬頭，現(xiàn)不能翻身，不能獨(dú)坐，不能爬行,抓物欠靈活，無發(fā)音意愿，雙下肢可負(fù)重。查體：頭圍46 cm(P43～P50)，追聲，追視可，反應(yīng)欠佳，雙下肢肌張力低下，未見明顯特殊面容，心肺陰性，輔助檢查：肌電圖、腦電圖及頭顱MRI無異常?；純?月齡初次進(jìn)行發(fā)育篩查(DST)顯示DQ(發(fā)育商):<46，MI(智商):<46，相當(dāng)于5月同齡兒水平。Peabody運(yùn)動評分顯示，粗大運(yùn)動發(fā)育為71分(差)，精細(xì)運(yùn)動發(fā)育為73分(差)，現(xiàn)11月齡Gesell智能發(fā)育評估顯示，個(gè)人-社交DQ為49.8分，適應(yīng)性為54.5分，語言能為54.7分，動作能的粗大運(yùn)動為34.6分，精細(xì)運(yùn)動相當(dāng)于56.7分。整體發(fā)育水平相當(dāng)于6月同齡兒水平?；純焊改阜裾J(rèn)家族成員遺傳性疾病病史，考慮全面發(fā)育遲緩，在我院進(jìn)行康復(fù)治療2月有一定好轉(zhuǎn)。

1.2方法 為進(jìn)一步明確病因，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審核及對家長充分知情告知，分別抽取患兒及患兒父母靜脈血2 mL，進(jìn)行trio加深全外顯子測序+父母驗(yàn)證，對基因組 DNA文庫進(jìn)行人類全外顯子捕獲，運(yùn)用Illumina HiSeq 2000測序平臺對目標(biāo)文庫進(jìn)行高通量測序，測序數(shù)據(jù)經(jīng)生物信息學(xué)分析及數(shù)據(jù)庫注釋。

圖1 患兒及父母GABRA1基因Sanger測序圖

2 結(jié) 果

2.1檢查結(jié)果 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患兒GABRA1基因存在c.760(exon9)G>T,(p.V254F)雜合變異，經(jīng)一代測序驗(yàn)證父母未見相關(guān)變異，為新發(fā)突變(見表1)，根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(ACMG)指南，致病等級評為“PS2+PM1+PM2+PP2+PP3”，綜合評級為“致病”。

表1 GABRA1基因變異致病常見癲癇患者基本臨床特征

2.2文獻(xiàn) 以“ GABRA1基因(GABRA1 gene)”和“癲癇(Epilepsy)”為關(guān)鍵詞分別在英文數(shù)據(jù)庫Pubmed，HGMD和中國知網(wǎng)，萬方，維普三大中文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索至2022年2月收錄的中文文獻(xiàn)，共檢索42篇文獻(xiàn)報(bào)道GABRA1基因變異與癲癇相關(guān)，其中約73%(31/42)的文獻(xiàn)報(bào)道癲癇發(fā)作的致病基因?yàn)镚ABRA1，14%(6/42)的文獻(xiàn)分析了GABRA1基因變異致病不同類型癲癇的臨床表型[5]。7%(3/42)的文獻(xiàn)報(bào)道GABRA1基因變異導(dǎo)致癲癇發(fā)作的藥物治療[6]。5%(2/42)的文獻(xiàn)總結(jié)GABRA1基因致病癲癇患者的臨床特征，共報(bào)道30例患者，其中男性14例，女性16例，臨床診斷以Dravet綜合征[7]13例常見，其次為癲癇性腦病4例[8]，嬰兒痙攣癥2例，青少年肌陣攣性癲癇3例[9-10]，早發(fā)癲癇性腦病3例，癲癇3例，特發(fā)性全身性癲癇2例，其中有20例合并全面發(fā)育遲緩，4例為語言發(fā)育遲緩，6例無明顯發(fā)育遲緩。以往GABRA1基因變異致病癲癇發(fā)作的臨床研究范圍廣泛，迄今為止無文獻(xiàn)報(bào)道GABRA1基因變異致全面發(fā)育遲緩無癲癇發(fā)作的相關(guān)病例。

3 討 論

GABAA受體由2個(gè)α亞基，1個(gè) β 亞基和2個(gè) γ 亞基組成[11]，GABAA受體表達(dá)根據(jù)大腦發(fā)育時(shí)間而變化，各亞基的突變導(dǎo)致不同表型[12]。GABRA1 基因作為GABAA受體亞基基因，突變可導(dǎo)致癲癇疾病[13]，神經(jīng)運(yùn)動障礙[14]及發(fā)育障礙等[15]。國內(nèi)外研究對比發(fā)現(xiàn)，GABRA1基因變異普遍導(dǎo)致癲癇發(fā)作，其中致病率最高為Dravet綜合征，癲癇發(fā)作類型和臨床表現(xiàn)差異不盡相同，但癲癇發(fā)作多數(shù)在1歲以內(nèi)發(fā)病，且大部分患者同時(shí)存在不同程度發(fā)育遲緩，目前本例患者未見癲癇發(fā)作，臨床表現(xiàn)與國內(nèi)外研究有明顯差異，是否考慮本例患者尚未達(dá)到癲癇發(fā)作的上限年齡，突變方式及位置相關(guān)，其機(jī)制需要進(jìn)一步證實(shí)。

目前多數(shù)研究主要闡述GABRA1基因變異與癲癇的發(fā)病機(jī)制，鮮有報(bào)道臨床特征。GABRA1基因變異所致癲癇患者中，絕大部分伴有不同程度發(fā)育遲緩，以往主要將癲癇作為重點(diǎn)研究對象，發(fā)育遲緩這一臨床表型的研究較為罕見，多數(shù)文獻(xiàn)研究顯示GABRA1基因變異導(dǎo)致癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，隨著年齡增長患兒發(fā)育水平逐漸落后于同齡兒，其原因可能為患兒發(fā)育水平與年齡依從性相關(guān)，表現(xiàn)為年齡愈小癥狀愈輕，而癲癇發(fā)作可直觀體現(xiàn)。是否考慮癲癇發(fā)作及發(fā)育遲緩均為GABRA1基因變異的臨床表型，或發(fā)育遲緩由癲癇發(fā)作所致，尚未有研究報(bào)道。在本病例中，患兒腦電圖多次顯示正常，未見癲癇發(fā)作，運(yùn)動，智力，語言明顯發(fā)育遲緩，由此提示全面發(fā)育遲緩為GABRA1基因變異新的表型譜，表明GABRA1基因變異可致病癲癇和全面發(fā)育遲緩兩種表型。

綜上所述，GABRA1基因變異導(dǎo)致癲癇發(fā)作和全面發(fā)育遲緩兩種臨床表型，表現(xiàn)為癲癇合并全面發(fā)育遲緩，或僅存在全面發(fā)育遲緩。本病例首次報(bào)道GABRA1基因變異致病全面發(fā)育遲緩無癲癇發(fā)作，擴(kuò)充了GABRA1基因變異表型譜，提示全面發(fā)育遲緩患兒，即便無明顯特殊面容，應(yīng)盡早進(jìn)行遺傳學(xué)檢測，對明確病因及治療至關(guān)重要。