骨肉瘤伴肺轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合常規(guī)化療和單純常規(guī)化療的臨床療效和藥物安全性觀察

王雅靈 涂志全 林峰

(上海市第八人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200233)

肉瘤是間充質(zhì)細(xì)胞衍生的惡性腫瘤，傳統(tǒng)抗腫瘤藥物中，通過(guò)抑制細(xì)胞分裂，以及DNA合成后，能夠發(fā)揮聯(lián)合抗癌的效果，但對(duì)健康組織器官存在一定毒性反應(yīng)[1-3]。阿普替尼作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠降低腫瘤微血管密度，在惡性纖維組織細(xì)胞瘤中效果理想。但為了進(jìn)一步了解阿帕替尼在臨床中的效果，選擇我院120例骨肉瘤患者進(jìn)行分析，旨在證實(shí)阿帕替尼在臨床中的應(yīng)用效果。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析120例我院2018年1月至2021年12月收治的骨肉瘤患者作為研究對(duì)象，按化療差異分為兩組均60例。納入、排除標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)[4]。對(duì)照組：男34例，女26例，年齡為11～68歲，平均為(18±5.87)歲；研究組：男32例，女28例，年齡為11～75歲，平均為(17±5.21)歲。上述患者基本資料之間，無(wú)差異，P>0.05，可進(jìn)行研究。

1.2方法 所有患者均根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)臨床指南確定患者化療方案，骨肉瘤患者化療方案為序貫治療，甲氨蝶呤8～10 g/m2、阿霉素30 mg/m2(連續(xù)2～3 d)+順鉑100 mg/m2、異環(huán)磷酰胺3 g/m2(連續(xù)4 d～5 d)，靜脈點(diǎn)滴，每2～3周為1個(gè)周期；術(shù)前4個(gè)周期，術(shù)后12個(gè)周期。研究組加用阿帕替尼，口服初始劑量為500 mg，每日1次，患者出現(xiàn)明顯不耐受或不良反應(yīng)，則每次劑量減半，不良反應(yīng)仍無(wú)法耐受，需要停止用藥。觀察指標(biāo)見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)[5-6]。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療臨床效果 兩組患者臨床效果中PR、PD、SD之間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療臨床效果[n=60，(%)]

2.2兩組治療前后原發(fā)灶最大直徑、肺部轉(zhuǎn)移灶最大直徑 兩組治療前原發(fā)灶最大直徑、肺部轉(zhuǎn)移灶最大直徑之間，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組病灶均縮小，且研究組小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后原發(fā)灶最大直徑、肺部轉(zhuǎn)移灶最大直徑[n=60，(cm)]

2.3兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率 兩組惡心嘔吐、口腔黏膜反應(yīng)、腎毒性、乏力、骨髓抑制、手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組蛋白尿1.67%、高血壓發(fā)生率0.00%低于對(duì)照組11.67%、8.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率[n=60，(%)]

3 討 論

對(duì)于原發(fā)骨肉瘤人群主要選擇放療、手術(shù)、化療等，治療主要在于控制原發(fā)性病灶的轉(zhuǎn)移與增殖，能夠提高患者生存率[7]。針對(duì)遠(yuǎn)端器官轉(zhuǎn)移人群，不同組織學(xué)中的肉瘤對(duì)化療存在不同敏感性，化療作為主要治療方式，對(duì)患者全身毒性具有一定影響[9]。隨著新型腫瘤靶向藥物不斷更顯出現(xiàn)，在骨肉瘤治療期間已經(jīng)獲得較為理想的效果，包括舒尼替尼、索拉非尼、貝伐單抗、雷洛非尼等[10]。

其中抗血管生成靶向藥物已經(jīng)是臨床熱點(diǎn)研究方向，腫瘤發(fā)生與血管生成之間較大的聯(lián)系。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)調(diào)節(jié)血管生成，屬于最有效的促血管生長(zhǎng)因子，但細(xì)胞的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移是依賴(lài)新生血管形成。阿帕替尼聯(lián)合化療治療經(jīng)一線(xiàn)以上化療后進(jìn)展的晚期惡性腫瘤具有較好的臨床療效，且其安全性較好。阿帕替尼有效抑制靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管形成，控制腫瘤生長(zhǎng)。因此本文通過(guò)將阿帕替尼納入研究，結(jié)果中兩組患者臨床效果中PR、PD、SD之間，并無(wú)差異，兩者患者在癥狀改善程度上均一致。阿帕替尼片是一種小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，可較好地分布在腫瘤血管表面并與VEGF受體-2(VEGFR-2)結(jié)合，抑制VEGFR-2的磷酸化，促使VEGF通路閉合，有效抑制VEGF的生成，從而減少腫瘤新血管的生成；同時(shí)還能降低微血管的密度，加快腫瘤細(xì)胞的凋亡、壞死，有效緩解腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。阿帕替尼屬于血管活性抑制劑，通過(guò)失活VEGF能夠控制腫瘤細(xì)胞血管生成，減少骨肉瘤細(xì)胞自噬和凋亡。平滑肌肉瘤患者中，屬于VEGF高表達(dá)亞型之一，因此阿帕替尼療效更顯著。本文結(jié)果中治療后研究組患者病灶明顯縮小，且患者肺部轉(zhuǎn)移灶最大直徑也明顯縮小。在不良反應(yīng)研究中，常見(jiàn)抗血管生成藥物中，不良反應(yīng)包括高血壓、皮膚過(guò)敏等。阿帕替尼在抗血管生成作用同時(shí)，VEGF介導(dǎo)的相關(guān)表達(dá)能夠直接受到控制，內(nèi)皮素-1軸的激活，也會(huì)直接導(dǎo)致患者血壓升高，這是關(guān)鍵原因之一。由于本文患者中不良反應(yīng)較多，可通過(guò)減少劑量，中斷或?qū)ΠY治療后，確保患者治療安全性。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合常規(guī)化療在骨肉瘤伴肺轉(zhuǎn)移患者中具有良好的應(yīng)用效果，能夠減少部分不良反應(yīng)出現(xiàn)，控制病灶生成，縮小一定病灶，值得應(yīng)用。