動(dòng)靜脈內(nèi)瘺術(shù)后短期服用氯吡格雷預(yù)防內(nèi)瘺狹窄的應(yīng)用效果

徐石張，謝敏娟

（1.宜春學(xué)院附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科,宜春 336000；2.宜春學(xué)院病理教研室,宜春 336000）

美國(guó)腎臟病基金會(huì)制定的慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南（NKF-K/DOQI）關(guān)于血管通路指南指出，成熟的動(dòng)靜脈內(nèi)瘺（Arteriovenous Fistula,AVF）不僅能為血液透析患者提供充足的血流量，而且使用時(shí)間長(zhǎng)，并發(fā)癥少，已成為血液透析患者最理想的血管通路[1]。為保障內(nèi)瘺的通暢，學(xué)者們?cè)诓粩嗵剿餍g(shù)后有效的保護(hù)措施與治療方案。國(guó)外研究報(bào)道顯示，氯吡格雷（Clopidogrel，CPG）可改善維持性血液透析患者血液高凝狀態(tài)，有效預(yù)防AVF 血栓形成，從而延長(zhǎng)內(nèi)瘺使用時(shí)間[2]。在國(guó)內(nèi)鮮有研究顯示：CPG 對(duì)于維持性血液透析患者的內(nèi)瘺栓塞有明顯的改善作用[3-4]。但是CPG 治療時(shí)存在一定不良反應(yīng)，且長(zhǎng)期服用CPG 治療時(shí)不良反應(yīng)將明顯增加。本次研究主要探討內(nèi)瘺術(shù)后CPG 治療對(duì)內(nèi)瘺形成的有效性與安全性，同時(shí)將CPG 與阿司匹林腸溶片（Aspirin，ASA）治療相對(duì)比，探索更為有效與安全的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 依照美國(guó)NKF-K/DOQI 指南，選取宜春市人民醫(yī)院2017 年1 月至2020 年5 月收治的45 例慢性腎臟病患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分成CPG 治療組（15 例）、ASA 治療組（15 例）與對(duì)照組（15 例）。三組的性別、年齡、體重、患病率（高血壓病、糖尿病）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度（PT%）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間（TT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。其中包含女性19 例，男性26 例，其中伴有高血壓病史32 例，糖尿病病史10 例。納入對(duì)象的原發(fā)疾病包括慢性腎小球腎炎24 例、高血壓性腎病13 例、糖尿病性腎病7 例、梗阻性腎病1 例。

表1 三組患者一般資料的比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者已確診為CKD5 期；②接受長(zhǎng)期血液透析治療方案，愿意行AVF 手術(shù)的;③患者及其家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往已確診存在血液系統(tǒng)疾病，如骨髓瘤、血小板性紫癜、白血病、血友病等血液系統(tǒng)疾病；②CPG 過敏；③ASA過敏；④嚴(yán)重肝臟疾病；⑤活動(dòng)性出血。本研究經(jīng)宜春市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 分組與治療 利用隨機(jī)數(shù)字表法，將納入研究患者隨機(jī)分成CPG 治療組、ASA 治療組、對(duì)照組。CPG 組：患者于術(shù)后開始服用硫酸氫氯吡格雷片50 mg、每日一次（泰嘉，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542）；ASA 組：患者術(shù)后開始服用阿司匹林腸溶片100 mg、每日一次（拜阿司匹林，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080078）；對(duì)照組：術(shù)后未予以硫酸氫氯吡格雷片與阿司匹林腸溶片治療。除以上藥物外，所有患者的一般治療均按照治療指南調(diào)整，如高血壓患者服用降血壓藥，糖尿病患者服用降糖藥或皮下注射胰島素等。若患者伴有明顯水鈉潴留、心力衰竭或電解質(zhì)紊亂等情況，依照指南常規(guī)予以腎臟替代治療。

1.2.2 手術(shù)術(shù)式 患者病情穩(wěn)定時(shí)，對(duì)其行人工AVF 成形術(shù)，常規(guī)采用左前上肢橈動(dòng)脈與頭靜脈行端側(cè)吻合。若患者血管條件差，術(shù)前完善雙側(cè)上肢動(dòng)靜脈血管彩超，選擇血管條件良好上肢行AVF 成形術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 化驗(yàn)與檢查 每位研究對(duì)象在入院、術(shù)后用藥1 月、術(shù)后用藥3 月時(shí)，分別進(jìn)行抽血化驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)，內(nèi)容包含PLT、PT、PT%、INR、APTT、FIB、TT）等。

1.3.2 內(nèi)瘺狹窄率 術(shù)后用藥1 月與術(shù)后用藥3 月時(shí)，每位患者均行內(nèi)瘺處血管彩超檢查，觀察內(nèi)瘺吻合口有無(wú)血栓形成，計(jì)算內(nèi)瘺吻合口內(nèi)徑與血流量大小。所有彩超檢查均由同一位資深熟練的專業(yè)超聲診斷醫(yī)師操作。本文參照Fahrtash 等[5]的研究，采用2.7 mm 作為內(nèi)瘺狹窄的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.3 不良反應(yīng) 分別統(tǒng)計(jì)三組治療過程中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、乏力、頭暈、肝功能異常、血細(xì)胞異常、消化道出血、腦出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用()表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者內(nèi)瘺狹窄率的比較 術(shù)后用藥1 月后，CPG 組未見內(nèi)瘺狹窄病例，ASA 組與對(duì)照組狹窄率分別是6.7%（1/15）、20.0%（3/15），三組的狹窄率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后用藥3月后，ASA 組無(wú)新增內(nèi)瘺狹窄病例，CPG 組與對(duì)照組狹窄率分別是6.7%（1/15）、46.7%（7/15），其中CPG 組內(nèi)瘺狹窄率低于對(duì)照組、ASA 組內(nèi)瘺狹窄率低于照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CPG 組與ASA 組狹窄率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 三組患者吻合口內(nèi)徑與內(nèi)瘺血流量的比較術(shù)后用藥1 月后，CPG 組的吻合口內(nèi)徑與內(nèi)瘺血流量均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），CPG 組與ASA 組的吻合口內(nèi)徑與血流量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。ASA 組內(nèi)瘺血流量高于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），吻合口內(nèi)徑與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

術(shù)后用藥3 月后，CPG 組、ASA 組吻合口內(nèi)徑與內(nèi)瘺血流量均大于對(duì)照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CPG 組內(nèi)瘺血流量高于ASA 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組吻合口內(nèi)徑比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三組患者內(nèi)瘺情況的比較

2.3 三組患者實(shí)驗(yàn)室檢查的比較 整個(gè)研究過程中，三組間的PT、FIB 與PLT 的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。在術(shù)后用藥1 月時(shí)，CPG 組的PT%與APTT 結(jié)果均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而INR 與TT 結(jié)果差異于ASA 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ASA 組的APTT 與TT 結(jié)果均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在術(shù)后用藥3 月時(shí)，CPG 組、ASA 組的APTT 與TT 結(jié)果均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 三組患者實(shí)驗(yàn)室檢查的比較

2.4 三組患者不良反應(yīng)的比較 CPG 組與ASA 組常見的不良反應(yīng)均為腹瀉、腹痛，分別為2 例與3例，與對(duì)照組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組間均未出現(xiàn)消化道出血、腦出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計(jì)，全世界患有慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease，CKD）的人數(shù)約占總?cè)丝?0%，其中已達(dá)到終末期腎臟病 (End Stage Renaldisease，ESRD)水平的約有600 萬(wàn)人，且每年約達(dá)150 萬(wàn)的患者開始接受腎臟替代治療[6-7]。作為透析患者的生命線，AVF 是主要的永久性血管通路，而內(nèi)瘺處血栓形成是內(nèi)瘺失效的最主要原因，不僅影響血透患者的透析充分性和生活質(zhì)量，也會(huì)增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至影響患者的生存[8-10]。

AVF 血栓形成是綜合原因?qū)е碌暮蠊珻KD的微炎癥狀態(tài)對(duì)血管內(nèi)膜的損傷是動(dòng)靜脈內(nèi)瘺早期失功的基礎(chǔ)因素[11]，動(dòng)靜脈吻合手術(shù)直接對(duì)血管內(nèi)皮的機(jī)械損傷易誘發(fā)血小板聚集、啟動(dòng)凝血機(jī)制，超濾脫水及低血壓狀態(tài)導(dǎo)致血流速度減慢，靜脈壓力改變至血管內(nèi)膜增生等這些都是導(dǎo)致自體AVF 血栓形成的主要病因[12-14]。新型的抗血小板聚集藥物CPG 能選擇性地抑制ADP 與血小板膜受體結(jié)合，抑制激活A(yù)DP 與糖蛋白GPIIb/IIIa 復(fù)合物，從而抑制血小板聚集，并且CPG 具有一定的抗炎作用，可改善尿毒癥患者的微炎癥狀態(tài)，也有助于減少血栓的形成[15-16]。抗血小板聚集藥物CPG 與ASA 已廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的預(yù)防與治療中[17]。為預(yù)防AVF 血栓形成，保持內(nèi)瘺血流通暢，部分學(xué)者已將抗血小板聚集藥物應(yīng)用于內(nèi)瘺術(shù)患者的治療。

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，每天服用CPG 75 mg的患者AVF 術(shù)后2 月內(nèi)瘺失功的概率僅為5.2%，而安慰劑對(duì)照組內(nèi)瘺失功概率高達(dá)21.6%，且治療組未出現(xiàn)危及生命的不良事件[18]。同樣地，Hasegawa T 等[19]研究發(fā)現(xiàn)服用ASA 治療的1 年間，病人內(nèi)瘺失功的概率明顯低于對(duì)照組，且消化道出血等不良事件并未明顯差異于對(duì)照組。在本次研究中，給予患者AVF 術(shù)后服用CPG 或ASA 治療，盡管術(shù)后用藥1 月時(shí)三組間的內(nèi)瘺狹窄率無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然而在術(shù)后用藥3 月時(shí)，CPG 組與ASA 組的內(nèi)瘺狹窄率均明顯低于對(duì)照組，證明CPG 與ASA在預(yù)防AVF 術(shù)后內(nèi)瘺狹窄均有保護(hù)作用，這與先前學(xué)者研究類似。與對(duì)照組相比，其余兩組中APTT、TT 結(jié)果較為異常，其余實(shí)驗(yàn)室檢查基本無(wú)差異，而在不良反應(yīng)發(fā)生率的比較中，腹瀉、腹痛等消化道反應(yīng)最為常見，但三組間差異無(wú)顯著性，且消化道出血、腦出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)均未有發(fā)生，說明CPG 與ASA 在AVF 患者治療中安全。

在一項(xiàng)隨訪1 年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Abacilar AF 等[20]發(fā)現(xiàn)動(dòng)靜脈內(nèi)瘺術(shù)后服用CPG 治療可明顯改善內(nèi)瘺血流量，縮短內(nèi)瘺成熟時(shí)間，降低AVF急性與慢性血栓發(fā)生概率。同樣，本次研究證明短期服用CPG 或ASA 均可改善吻合口內(nèi)徑，增加內(nèi)瘺處血流量，對(duì)AVF 成熟具有保護(hù)作用，但CPG治療效果略優(yōu)于ASA，其術(shù)后內(nèi)瘺血流量明顯高于ASA 組，為滿足血透患者充足血流量提供保障。綜上所述，AVF 術(shù)后早期服用CPG 或ASA，對(duì)保護(hù)內(nèi)瘺通暢、避免瘺口狹窄、預(yù)防內(nèi)瘺失功存在一定的療效，且兩中藥物均安全有效，但CPG 療效略優(yōu)于ASA 治療。由于納入對(duì)象較少，存在研究局限性，有待于將來更大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步明確與驗(yàn)證。