選擇性COX-2抑制劑用于髖/膝關節置換術超前鎮痛有效性及安全性的Meta分析Δ

劉晴，李曉東，覃旺軍，毛敏#（1.青島市黃島區人民醫院藥學部，山東青島 66499；.中日友好醫院藥學部，北京 10009；.青島市黃島區人民醫院關節外科，山東青島 66499）

人工全髖關節置換術（total hip arthroplasty，THA）和全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）被認為是治療終末期髖、膝關節疾病的有效手術方式，可顯著提高患者的生活質量，恢復其關節功能[1]。雖然THA和TKA術后患者的總體滿意度很高，但仍有約30%～60%的患者在術后出現中度至重度的疼痛[2]。術后疼痛不僅會延長患者住院時間，增加其經濟負擔，而且會影響患者的早期康復鍛煉，對其關節功能恢復產生不利影響[3]。

20世紀初，Crile[4]首次提出了超前鎮痛的概念。超前鎮痛是指在機體受到傷害性刺激之前，預防性應用鎮痛藥物以降低中樞及外周神經系統的敏感性，從而阻斷或抑制傷害性刺激信號的產生及傳遞[5]。超前鎮痛可通過減弱患者外周和中樞神經系統受到的致敏作用而緩解圍手術期的應激反應，對改善患者手術預后具有重要意義。選擇性環氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑因鎮痛效果好、不良反應少等優點被廣泛用于圍手術期鎮痛。隨著多模式鎮痛和加速康復外科理念的發展，選擇性COX-2抑制劑在THA/TKA中的超前鎮痛作用逐漸受到臨床重視。先前的幾項Meta分析顯示，術前應用選擇性COX-2抑制劑可有效減輕THA/TKA患者的術后疼痛并減少其他鎮痛藥物的消耗[6―8]。但由于上述Meta分析中對照組的干預措施均為安慰劑或空白對照，缺乏超前鎮痛聯合術后鎮痛與單純術后給予患者選擇性COX-2抑制劑鎮痛效果的直接比較，因此THA/TKA術前使用選擇性COX-2抑制劑是否能讓患者獲益更多尚不清楚。為此，本研究擬采用Meta分析的方法，系統評價THA/TKA患者術前使用選擇性COX-2抑制劑超前鎮痛聯合術后鎮痛對比單純術后鎮痛的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），無論是否采用盲法均納入研究；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 需要接受TKA或THA的住院患者；年齡≥18歲；患者性別、種族、國籍、病程均不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者在THA/TKA術前接受選擇性COX-2抑制劑超前鎮痛，并持續到術后至少1天；對照組患者僅在術后接受選擇性COX-2抑制劑鎮痛。劑量與療程均不限。

1.1.4 結局指標 結局指標包括：（1）靜息或活動狀態下疼痛視覺模擬法（visual analogue scale，VAS）評分；（2）患者自控鎮痛（patient controlled analgesia，PCA）藥物總消耗量；（3）術后惡心嘔吐發生率。VAS評分標準為：0分表示無痛，10分表示難以忍受的劇烈疼痛；1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛[9]。

1.1.5 排除標準 排除數據不完整或無法獲取原始數據的文獻、觀察性研究、系統評價、敘述性評論、社論和僅能檢索到摘要的研究；重復發表的文獻僅納入最新發表的結果。

1.2 文獻檢索策略

由2位研究者采用計算機檢索中國知網、維普網、中國生物醫學文獻服務系統、萬方數據、PubMed、Embase、Scopus、Web of Science和Cochrane圖書館。檢索時限均為各數據庫建庫起至2022年2月15日。中文檢索詞包括“環氧化酶2”“髖/膝關節置換術”“隨機對照試驗”等。英文檢索詞包括“cyclooxygenase-2”“total hip/knee arthroplasty”“randomized controlled trial”等。同時追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。以PubMed為例，具體檢索策略見表1。

表1 PubMed數據庫的檢索策略

1.3 文獻篩選與資料提取

由2位研究者獨立篩選文獻，排除重復文獻，然后根據標題和摘要查找潛在的相關研究，最后閱讀全文確定納入研究并交叉核對；若遇分歧，則由2位研究者討論解決，或由第3位研究者裁定。全部數據都由2位研究者采用預先設計的統計表，從文本、圖片、表格中獨立提取相關資料（文獻基本信息、例數、干預措施、結局指標等），通過討論或第3位研究者裁定形成統一的結果。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具對納入文獻的偏倚風險進行評價，具體包括隨機序列的生成、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告和其他偏倚。評價結果分別以“低風險”“不清楚”“高風險”表示。評價過程由2位研究者獨立進行，對結果進行交叉核對；如有爭議，則通過2位研究者討論解決，或由第3位研究者裁定解決。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類資料以相對危險度（RR）為效應測量指標，連續變量資料以均數差（MD）為效應測量指標，且均以效應值及95%置信區間（CI）表示。統計學異質性分析采用χ2檢驗（檢驗水準α＝0.10），同時結合I2定量分析判斷異質性的大小，若P＞0.10、I2≤50%，說明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型；反之，則說明各研究間統計學異質性明顯，需對可能導致異質性的因素進行亞組分析，在排除明顯的臨床異質性影響后，采用隨機效應模型。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索到532篇文獻，剔除重復文獻后剩余326篇；閱讀標題和摘要后，排除了238篇文獻；在閱讀剩余88篇文獻的全文后，又排除了82篇，最終納入了6項RCT[10―15]，合計916例患者。納入文獻的基本特征見表2。

表2 納入文獻的基本特征

2.2 文獻質量評價結果

納入的6項RCT均合理使用了隨機分配方法，其中4項研究采用區組隨機化方法[12―15]，2項研究采用隨機數字表法[10―11]；1項研究未進行分配隱藏[10]；5項研究未報道是否對患者和試驗人員實施盲法[10,12―15]；4項研究未報道是否對結局評估者實施盲法[12―15]；所有研究的結果數據均完整，且均未選擇性報告研究結果，但均不清楚是否存在其他偏倚來源[10―15]。結果見圖1、圖2。

圖1 納入研究的偏倚風險總圖

圖2 納入研究的偏倚風險條形圖

2.3 Meta分析結果

2.3.1 靜息狀態下VAS評分 有5篇文獻報道了患者術后靜息狀態下的VAS評分[10,12―15]，各研究間存在統計學異質性（P＝0.000 7，I2＝62%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者靜息狀態下VAS評分顯著低于對照組[MD＝－0.20，95%CI（－0.30，－0.10），P＜0.000 1]；各時間點的VAS評分比較結果顯示，試驗組患者術后24 h[MD＝－0.40，95%CI（－0.60，－0.20），P＜0.000 1]、48 h[MD＝－0.14，95%CI（－0.26，－0.02），P＝0.02]的靜息狀態下VAS評分均顯著低于對照組，而2組患者術后72 h的靜息狀態下VAS評分比較差異無統計學意義[MD＝－0.07，95%CI（－0.21，0.07），P＝0.35]。結果見圖3。

圖3 2組患者靜息狀態VAS的Meta分析森林圖

按照所用COX-2抑制劑的不同進行亞組分析，結果顯示，使用塞來昔布或美洛昔康的試驗組患者術后24 h的靜息狀態下VAS評分均顯著低于相應的對照組（P＜0.05）；按照手術類型進行亞組分析，結果顯示，TKA、THA術后試驗組患者術后24 h的靜息狀態下VAS評分均顯著低于對照組（P＜0.05），詳見圖4。筆者分析后認為，異質性可能與不同研究患者對VAS評分的主觀評價不一致有關。

圖4 靜息狀態下VAS評分的亞組分析

2.3.2 活動狀態下VAS評分 有4篇文獻報道了術后活動狀態下的VAS評分[12―15]，各研究間無統計學異質性（P＝0.33，I2＝11%），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者活動狀態下的VAS評分均顯著低于對照組[MD＝－0.20，95%CI（－0.27，－0.13），P＜0.000 01]；各時間點VAS評分比較結果顯示，試驗組患者術后 24 h[MD＝－0.33，95%CI（－0.46，－0.19），P＜0.000 01]、48 h[MD＝－0.19，95%CI（－0.30，－0.08），P＝0.000 9]的活動狀態下VAS評分均顯著低于對照組，而2組患者術后72 h的活動狀態下VAS評分比較差異無統計學意義[MD＝－0.11，95%CI（－0.23，0.01），P＝0.08]。結果見圖5。

圖5 2組患者活動狀態VAS的Meta分析森林圖

2.3.3 PCA藥物總消耗量 5篇文獻報道了術后PCA藥物總消耗量[10,12―15]，PCA泵中的主要鎮痛藥物均為芬太尼和曲馬多。各研究間存在統計學異質性（P＝0.007，I2＝71%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者的PCA藥物總消耗量顯著低于對照組[MD＝－5.89，95%CI（－8.98，－2.80），P＝0.000 2]。結果見圖6。

圖6 2組患者PCA藥物總消耗量的Meta分析森林圖

按照所用選擇性COX-2抑制劑的不同進行亞組分析，結果顯示，使用塞來昔布或美洛昔康的試驗組患者的PCA藥物總消耗量均顯著低于相應的對照組（P＜0.05）；按照手術類型進行亞組分析，結果顯示，TKA、THA術后試驗組患者的PCA藥物總消耗量均顯著低于對照組（P＜0.05），詳見圖6、圖7。筆者分析后認為，異質性可能與不同研究PCA泵的參數設置存在差異有關。

圖7 手術類型分組的PCA藥物總消耗量的Meta分析森林圖

2.3.4 術后惡心嘔吐發生率 6篇文獻報道了術后惡心嘔吐的發生率[10―15]，各研究間無統計學異質性（P＝0.98，I2＝0），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組患者術后惡心嘔吐的發生率顯著低于對照組[RR＝0.79，95%CI（0.65，0.95），P＝0.01]，詳見圖8。

圖8 2組患者術后惡心嘔吐發生率的Meta分析森林圖

3 討論

由于THA/TKA涉及廣泛的骨切除和軟組織操作，患者在術后早期可能會經歷劇烈疼痛，嚴重限制了其早期肢體活動和康復鍛煉，影響關節功能的恢復；而圍手術期疼痛控制直接影響術后恢復和手術結果。為了提高患者術后滿意度并加快其康復，減少術后疼痛的發生，包括超前鎮痛模式在內的多模式鎮痛已被臨床廣泛采用[16]。

選擇性COX-2抑制劑可通過抑制外周和中樞COX-2的表達，減少外周前列腺素的合成而發揮鎮痛作用，并可通過抑制外周和中樞COX-2的表達來緩解炎癥和預防中樞敏化[17]。由于該類藥物選擇性抑制COX-2，而對COX-1的抑制作用較弱，在發揮抗炎鎮痛作用的同時，對胃腸道的副作用明顯下降，且不影響血小板聚集，因此被廣泛用于圍手術期鎮痛[17―18]。本Meta分析結果顯示，與單純術后鎮痛相比，選擇性COX-2抑制劑超前鎮痛聯合術后鎮痛可有效降低THA/TKA患者術后24、48 h的靜息和活動狀態下VAS評分。與之前的Meta分析結果不同[6―8]，本研究發現2組患者在術后72 h的靜息或活動狀態下VAS評分差異無統計學意義，這可能與之前研究納入的對照組均為安慰劑或空白對照有關。Renner等[19]的研究顯示，術前早期使用選擇性COX-2抑制劑可以穩定患者術后關鍵組織（如血液、腦脊液和傷口）滲出液中的藥物濃度，最大程度減少了術后前列腺素E2（PGE2）和白細胞介素6（IL-6）等炎癥介質的釋放。這說明與單純術后給藥相比，聯合術前給藥可使選擇性COX-2抑制劑更快達到穩態藥物濃度，從而讓患者在短期內獲得更好的鎮痛效果。PCA藥物常用于接受THA/TKA患者的術后鎮痛，其中阿片類藥物是目前臨床首選的PCA藥物。雖然阿片類藥物能有效減輕患者術后疼痛，但其副作用也是顯而易見的，尤其是大劑量使用后的副作用（如惡心嘔吐），這不僅降低了患者的治療舒適度和滿意度，而且影響了患者的術后康復。阿片類藥物作為術后惡心嘔吐的主要誘因，其不僅能直接作用于催吐化學感受器，誘導嘔吐反射，而且能與前庭神經和胃腸道中的阿片受體結合，通過降低肌張力來減少胃腸道蠕動，延緩胃排空[7]。本研究結果發現，聯合術前使用選擇性COX-2抑制劑超前鎮痛可有效降低術后PCA藥物的總消耗量，進而有助于減少阿片類鎮痛藥物過量使用引起的惡心嘔吐等副作用。

本研究存在一定局限性：首先，各研究中選擇性COX-2抑制劑劑量、術前與術后給藥時間和術后PCA藥物的使用不一致；其次，疼痛VAS評分在一定程度上受主觀因素的影響，可能會給結果造成一定的影響。

綜上所述，與單純術后鎮痛相比，選擇性COX-2抑制劑超前鎮痛聯合術后鎮痛可明顯減輕THA/TKA患者術后早期疼痛，減少其PCA藥物用量，同時降低了術后惡心嘔吐的發生率。受納入研究質量與樣本量限制，該結論有待更多高質量的RCT進一步證實。