潰瘍性結腸炎活動期中醫證型與血液高凝狀態相關性研究

楊淞龍 張閩光 鄭 穎 李超群 雷超凡

潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis,UC)是一種病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥，臨床上多以腹痛、腹瀉、黏液膿血便為表現，屬于炎癥性腸病的一種；常見的實驗室檢查包含血常規、紅細胞沉降率、C反應蛋白、鈣衛蛋白、大便常規及隱血試驗等，用于輔助診斷及治療過程中的療效評價。西醫治療UC主要有氨基水楊酸制劑口服及局部給藥、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等。中醫辨證論治已經成為UC重要的治療手段。在治療過程中將疾病的分期與中醫的辨證相結合，通過觀察與客觀指標的相關性，探尋中西醫結合治療的側重點，對提高臨床診療具有重要意義。近幾年來UC患者血液高凝狀態，合并血栓栓塞性疾病，日趨受到臨床關注。本研究通過對不同證型UC活動期患者的相關凝血指標進行分析，探討不同證型與血液高凝狀態的相關性，提前干預，預防血栓形成，減少嚴重并發癥。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取于2018年1月—2021年6月在泉州市中醫院脾胃肝膽科住院的UC活動期患者81例。其中男性61例，女性20例；年齡最小18歲，最大65歲，平均(46.98±13.34)歲。大腸濕熱證31例，肝郁脾虛證12例，寒熱錯雜證18例，脾虛濕蘊證20例。見表1。

表1 UC活動期患者證型分布 (例，%)

1.2 診斷標準UC診斷參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年·北京)》[1]; 疾病分型參照改良Mayo評分系統，對患者排便次數、便血、內鏡發展、醫師總體評分4個方面內容進行評定；評分為0～2分者為緩解期，≥3分者為活動期，其中3～5分為輕度活動期，6～10分為中度活動期，11～12分為重度活動期。中醫辨證分型參考《潰瘍性結腸炎中醫診療專家共識意見(2017) 》[2]，由2位副主任中醫師以上職稱醫師進行評估得出，將入選病例分為大腸濕熱證、肝郁脾虛證、寒熱錯雜證、脾虛濕蘊證。

1.3 納入標準符合中西醫診斷標準，性別不限，年齡18～70歲，資料齊全。

1.4 排除標準①有嚴重并發癥，如局部狹窄、腸梗阻、腸穿孔、中毒性結腸擴張、大出血、結直腸癌患者；②合并有心腦血管疾病、肝、腎和造血系統等有高凝狀態相關性疾病者；③合并惡性腫瘤或其他危及生命的嚴重疾病者；④治療前長期使用過對凝血功能有影響的藥物者；⑤妊娠及哺乳期婦女。

1.5 觀察指標收集患者血小板計數(PLT)、血小板平均體積(MPV)、活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原(FIB)的數據。

2 結果

不同證型患者觀察指標比較，各組變量均屬正態分布，用單因素方差分析，大腸濕熱證組患者PLT數值高于肝郁脾虛證、寒熱錯雜證、脾虛濕蘊證組，MPV數值低于肝郁脾虛證、寒熱錯雜證、脾虛濕蘊證組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同證型UC活動期患者間凝血指標比較 (例，

3 討論

高凝狀態是指一種止血、抗血栓平衡狀態失調，表現出由于止血或抗血栓功能失調，血液處于極易凝結的狀態。高凝狀態的病理基礎有因感染、免疫、代謝等引起的血管壁受損，血小板數量或凝血因子異常引起的血液成分改變，血流狀態變化。常見的實驗室指標有：PT、APTT、FIB、血栓彈力圖、血小板計數等[3]。UC血液高凝狀態的發生已經得到流行病學研究證實，Wallaert等[4]在對因炎癥性腸病而進行手術治療的患者行調查研究發現，大約3.3%的UC患者出現靜脈血栓；Nguyen等[5]發表的炎癥性腸病患者發生靜脈血栓風險的Meta分析中發現，炎癥性腸病患者發生靜脈血栓的風險是普通人群的2.85倍。炎癥性腸病患者高凝狀態的發生機制主要是由于炎癥或者免疫因素影響，通過抑制纖溶系統、激活凝血系統、致使血小板異常、促使血管內皮障礙等方面產生，進而形成微循環障礙；其中血小板異常具有重要作用；研究證實，與健康人群相比，炎癥性腸病患者血液中血小板計數升高[6]。因炎癥反應刺激，血小板活性增強、聚集，一方面引起毛細血管內皮黏附及損傷，一方面是血液高凝狀態下可加劇腸道黏膜微循環障礙，形成缺血性壞死及潰瘍的發生；也有研究認為，因免疫反應后血小板的激活可能會鏈接或者放大炎癥反應，加速組織損傷[7,8]。

西醫對于UC高凝狀態的治療方案，較多以低分子肝素抗凝為主，起到預防及治療血栓的效果；氯吡格雷是抗血小板藥物，一項既往國外研究表明，抗血小板治療可能通過降低其活性、減少炎癥反應，對炎癥性腸病患者起到保護作用[9]。研究認為在UC高凝狀態的臨床治療中應用低分子肝素皮下注射， 可降低患者血液 D-二聚體和血小板計數， 提高臨床治療效果[10]；而低分子肝素能夠減少UC出血風險，可能與其抗凝血作用有關[11]。但抗凝或者抗血小板治療在臨床主要針對應用于預防血栓形成及出現靜脈血栓，在UC治療中尚缺乏詳細的用藥指征，也存在著加重腸道黏膜出血的風險。運用中醫辨證論治，不僅可提供個體化的治療原則，提前干預高凝狀態，充分體現了中醫“治未病”思想，這也是本研究通過探討不同證型高凝狀態指標相關性，為中醫辨證論治提供客觀依據。本研究提示，UC活動期大腸濕熱證患者與其他證型相比，更易出現血液高凝狀態，與其他中心研究結果相似[9]。

中醫將潰瘍性結腸炎歸于“久痢、痢疾、便血、腸僻”范疇，其活動期的主要病機是濕熱蘊腸，氣血失調[10]。正如《圣濟總錄·膿血痢》有云：“積熱蘊結，血化為膿”，《外臺秘要》有云：“熱折于血，血滲入腸”。因濕熱內蘊腸腑，腑氣壅滯，氣滯血阻，氣血與濕熱相搏結，腸絡受損，發為便血、痢下赤白。中醫臨證治療活動期患者，多以清腸化濕、調和氣血為基本治療原則。李軍祥教授總結多年臨證經驗，提出“化濕、清熱、解毒、調氣、理血、解郁、祛瘀、斂瘍、補虛和防止伏邪而起”治法“十要”[11]。沈洪教授強調濕熱、血熱、血瘀在UC發病過程中的重要性，認為需要以調整臟腑功能和氣血同治相結合[12]。柯曉教授團隊認為UC病因與內傷伏邪、外感伏邪、先天伏邪密切相關，以分期論治，以健脾固本、清化濕熱、活血化瘀為主要治法[13]。魏瑋教授認為UC的基本病機主要為“虛、滯、郁、瘀”，活動期主要表現為濕熱蘊腸，氣血不調，病久常伴血液高凝狀態，病情的發展、癌變傾向的出現，與“瘀而為病”形成的“微癥瘕”密切相關，需佐以祛瘀通絡[14]。中醫臨證對于血小板計數高為表現的活動期UC高凝狀態患者，也多以清熱化濕、活血為主要原則進行辨證施治。葉九林等[15]臨床觀察證實了白頭翁湯在改善UC患者血液流變學指標及腸道黏膜病變方面效果顯著。趙鎖林等[16]運用益氣清熱解毒化瘀法治療UC，可改善炎性反應及高凝狀態，降低血小板計數、D-二聚體、FIB指標。陸玥琳等[17]研究發現清腸化濕方可改善活動期UC血小板計數水平，在改善瘀血方面相關指標優于單純美沙拉嗪對照組。陳戰斌等[18]自擬解毒化瘀方聯合西藥治療UC，可改善其高凝狀態，降低相關凝血指標。在臨床治療過程中，不僅針對濕熱證型患者，對于其他中醫證型，是否在遣方用藥時將清熱化濕、活血治則貫穿于整個治療過程，也將是今后需要進一步研究的內容之一。

本研究不足之處在于是單中心、小樣本量的研究，結果可能存在偏差。今后可以將不同疾病分期、不同病程的患者細分，優化臨床觀測指標，以更好地指導臨床。結合本研究，進一步證實了大腸濕熱證與高凝狀態的相關性。本科室對于UC的治療經驗是基于既定的中醫臨床路徑，大腸濕熱證的基本方藥以芍藥湯合地榆散加減，取得了較好療效。以此基礎，今后可以對清熱化濕活血法，是否改善活動期患者高凝狀態，甚至對其藥理學、分子生物學機制，進行進一步的研究。

綜上所述， UC活動期大腸濕熱證與血液高凝狀態存在相關性，清腸化濕活血法有改善患者高凝狀態可行性，符合“未病先防，既病防變”理念。