中藥材中農藥殘留現狀及標準體系建設研究進展

肖歐麗, 李敏敏, 李瑞瑆, 張澤洲, 陳捷胤,孔志強*, 戴小楓*

(1. 中國農業科學院植物保護研究所, 北京 100193; 2. 中國農業科學院飼料研究所, 北京 100081;3. 中國農業科學院農產品加工研究所, 北京 100193; 4. 北京市海淀區市場監督管理局, 北京 100080)

我國擁有豐富的中藥材資源。據第三次全國中藥資源普查,我國的中藥資源種類有12 807種,其中藥用植物有11 146種,占總體的87%[1]。2016年國務院印發《中醫藥發展戰略規劃綱要(2016-2030年)》,將中醫藥發展上升為“國家戰略”[2]。隨著中藥產業的迅速發展,中藥資源的消費需求逐漸擴大。人工種植藥用植物是實現中藥資源再生和持續利用的有效途徑。目前我國中藥材種植面積超過333.33萬hm2,藥用植物人工栽培品種已達272種[3]。為增加野生和人工栽培中藥材的產量,農業化人工種植地不斷擴大,單一的種植生態環境致使藥用作物的病蟲草害日趨嚴重。目前,我國中藥材種植過程中病蟲草害的防治主要還是依賴化學農藥,但大部分中藥材缺乏登記的專用農藥品種,在中藥材種植上沒有用藥依據甚至無藥可用,只能參考借鑒其他作物的用藥標準進行施用。在種植過程中藥農為達到高收益而盲目增加施藥量,部分種植地區出現“濫用藥、亂用藥”等現象,致使中藥材中農藥殘留現象時有報道[4-5]。農藥殘留不僅直接危害人體健康,而且,由于中藥材化學成分復雜,殘留農藥會直接影響中藥材的藥效,制約我國中醫藥產業健康持續發展[6-7]。嚴格有效的標準體系和科學合理的中藥材農藥殘留限量標準是中藥材質量和中藥材產業發展的必要保障。我國中藥材質量安全標準建立起步較晚,近年來有關標準不斷增加,但中藥材的質量及注冊要求與國際標準相比仍存在很大差距[8]。中藥材種植過程中傳統的生產手段以及非規范化的標準使得農藥殘留問題突出,制定嚴格有效的標準體系顯得尤為重要。

1 中藥材農藥登記現狀

農藥登記是加強我國農藥管理,確保農藥使用安全化、規范化,保障農產品質量安全、保護環境的一項重要措施[9]。由于我國藥用作物種類繁多,某些藥用作物規模較小或者農藥使用量不多,低的利潤成本驅使農藥企業不選擇在這類作物上進行相關農藥的登記。目前我國登記用于中藥材的農藥種類和數量十分有限,然而市場上流通的農藥品種在中藥材種植上均有使用[10]。2013年,由綠色和平組織發布的《藥中藥—中藥材農藥污染調查報告》顯示,在全國9座城市的連鎖大藥房購買的65種中藥材中有48個樣品含有農藥殘留,且26個樣品發現禁用農藥殘留[11]。2020年,國家藥典委員會修訂了33種禁用農藥限定量標準,規定甲胺磷、對硫磷等多種有機磷類農藥不得在藥材及飲片(植物類)檢出[12]。但因其廉價、高效,仍吸引著不少藥農繼續使用。除此之外,由于有機氯農藥的禁用和限用,有害生物對有機磷農藥的抗性,氨基甲酸酯類以及擬除蟲菊酯類農藥也被廣泛應用于中藥材生產[13]。

對中國農藥信息網登記數據查詢(數據調研截至2021年9月)結果顯示[14],共有21種中藥材進行了農藥登記,其登記農藥種類統計見表1。所登記農藥多為殺菌劑、殺蟲劑,少量植物生長調節劑登記用于人參、三七、白術、山藥、菊花等中藥材。

表1 我國中藥材登記農藥種類

續表1 Table 1(Continued)

2 中藥材中農藥殘留情況

目前,我國每年在農業中使用的農藥近200萬t,其中大約70%的農藥量會進入到環境中,造成人體及環境污染[15]。農藥殘留問題已成為影響中藥材質量安全的重要因素。Zhao等[16]對來自中國不同地區的22批麥冬樣品以及麥冬道地產區四川省綿陽市的6份土壤樣品進行了11種植物生長調節劑的含量檢測。其中19批麥冬樣品中檢出了多效唑和氯化膽堿,多效唑的檢出量為42.20～585.91 μg/kg(除去含量低于定量限(LOQ)的樣品),其含量雖沒有超過GB2763-2019中規定的谷物中的最大殘留限量(MRL)(稻米和小麥中規定為0.5 mg/kg),但是卻超過了蔬菜中的MRL(0.05 mg/kg);氯化膽堿的檢出范圍在91.06～869.38 μg/kg。說明多效唑和氯化膽堿常被用于麥冬種植以提高其產量,同時在所有土壤樣品中都檢出了更高濃度的多效唑殘留,說明多效唑會在土壤中富集,并可能對環境造成影響并影響后茬作物的生長。Duan等[17]從180批次三七樣品中共檢出了11種農藥,其中五氯硝基苯的檢出率最高,達到32.78%,甚至有些批次的樣品中的檢出濃度高于歐盟規定的MRL(一般認為是0.01 mg/kg)。Luo等[18]對我國中藥材市場上1 771個中藥材樣品進行了農藥殘留檢測,結果表明半數以上(59%)的樣品中農藥超過了《歐洲藥典》(EP 8.0)的限量,其中43%樣品含有35種禁用的劇毒農藥,有8種農藥的檢測水平比《歐洲藥典》(EP 8.0)中規定的MRL高出500多倍。部分中藥材農藥殘留情況見表2。

表2 部分中藥材農藥殘留情況

3 常用分析方法

3.1 色譜法

農藥殘留檢測中常用的色譜分析方法包括氣相色譜(GC)、液相色譜(LC)、高效液相色譜(HPLC)、超臨界流體色譜(SFC)、薄層色譜(TLC)等[26]。不同方法的檢測分析效果與其柱效、靈敏度、分離度等有關。在近年來的中藥質量控制分析中多采用超高效液相色譜方法[27]。周生葆等[28]建立了一種分散液液微萃取-高效液相色譜法并利用該方法對枸杞中氰戊菊酯和溴氰菊酯進行了富集檢測。與傳統的高效液相色譜技術相比,超高效液相色譜技術分離性能更出色。氣相色譜法可應用于有機氯、有機磷等相對分子量較小、易氣化、熱穩定的農藥殘留分析,其中超臨界流體色譜法因其以CO2為流動相而具有高效、環保的優點被廣泛應用于分析手性以及高沸點、不揮發的農藥[29]。Wang等[30]采用SFC-MS/MS分析了112種農藥在7種菊花中的殘留情況,結果顯示92%的農藥在2～250 μg/L的濃度范圍內線性關系良好,檢出限(LODs)范圍為0.01～31.41 μg/L,表明SFC-MS/MS在減少農藥殘留分析中的基質效應方面具有顯著的積極作用。

3.2 質譜法

隨著質譜技術的發展,色譜串聯質譜法已成為農藥殘留分析的主流技術(圖1)[31]。2016年我國頒布的GB23200.11-2016和GB23200.10-2016兩項標準分別適用于桑枝、金銀花、枸杞子和荷葉中413、488種農藥及相關化學品殘留量測定的液相色譜-質譜法以及氣相色譜-質譜法。氣相色譜具有高效分離能力,與質譜聯用具有優異的定性和定量作用,Li等[32]使用GC-MS/MS法檢測了陳皮中的133種農藥殘留,在8批樣品中檢出5種農藥。液相色譜與質譜聯用則呈現出較高的分離能力和較快的分析速度,Liu等[33]采用液相色譜-三重四極桿質譜法檢測了延胡索、川芎、當歸中的135種農藥。質譜檢測方法適用于中藥材等復雜基質農藥多殘留分析,也促進了農藥殘留分析等痕量檢測技術的飛速發展。

高分辨質譜近年來得到了快速發展,基于液相色譜-高分辨質譜聯用的分析技術越來越多地應用于痕量農藥殘留的篩查和定量[34]。因其可以實現高精度的質量檢測,可以直接用來分析痕量化合物的結構。例如飛行時間質譜(TOF),線性離子阱質譜(QTrap)等。Besil等[22]使用液相色譜串聯四極桿線性離子阱質譜(QTrap LC-MS/MS)建立了金盞花中吡蟲啉、甲氧芐啶、甲基吡蟲磷和莠去津殘留檢測方法,結果表明定量限在10～100 μg/kg范圍內,且呈現良好的線性關系(R2>0.993)。

圖1 中藥材中農藥殘留檢測方法(2016年-2020年,數據來源于中國知網)Fig.1 Summary of determination methods of pesticide residues in Chinese medicinal materials (2016-2020,data from CNKI)

4 我國標準體系建設情況

目前,我國涉及中藥材中農藥殘留限量的標準主要有《中華人民共和國藥典》《GB 2763-2021食品安全國家標準 食品中農藥最大殘留限量》和《藥用植物及制劑外經貿綠色行業標準》,以及不同地區針對道地中藥材制定的地方標準。我國現有的中醫藥相關標準較為缺乏,國家標準不足300項,僅占國家標準的0.65%,行業標準不足500項,僅占行業標準的0.69%[35]。根據食品藥品監督管理總局發布的2013年至2016年全國藥品質量抽驗監測數據,我國中藥材與飲片總體合格率分別為64%、68%、75%、77%,合格率逐年提高[36]。但相對于其他藥品,中藥材及飲片的不合格率依然較高。因此,制定合理的中藥材農藥殘留限量標準迫在眉睫。

4.1 中國藥典

《中華人民共和國藥典》(簡稱《中國藥典》，2015年版)針對黃芪、甘草、西洋參、人參、紅參5種中藥材中5種有機氯類農藥的殘留限量標準制定了相關規定。在2020年發布的《中國藥典》一部首次規定了六六六、滴滴涕和五氯硝基苯在黃芪和甘草中的最大殘留限量(MRL),并新增了紅參中的五氯硝基苯、七氯和氯丹的MRL(表3)[37]。其次國家藥典委員會在2020年版《中國藥典》四部中新修訂了33種禁用農藥限定量標準,規定甲胺磷、對硫磷等多種有機磷類農藥在藥材及飲片(植物類)不得檢出[12]。

表3 《中華人民共和國藥典》中規定檢測的農藥及其最大殘留限量

4.2 GB 2763-2021《食品安全國家標準 食品中農藥最大殘留限量》

GB 2763-2019《食品安全國家標準 食品中農藥最大殘留限量》由農業農村部與國家衛生健康委員會和國家市場監督管理總局三部委聯合發布,該標準于2020年2月15日實施,規定了22種農藥在人參、白術、三七、石斛和元胡等5種既是食品又是中藥材的植物材料中40項殘留限量標準[38]。而最新實施的GB 2763-2021《食品安全國家標準 食品中農藥最大殘留限量》對既是食品又是中藥材的植物材料中的農藥最大殘留限量做了進一步補充,規定了枸杞、人參、石斛、三七、元胡、白術、金銀花、百合和貝母9種中藥材中56種農藥MRL,此外還統一規定藥用植物中43種農藥的MRL(表4)。

表4 GB 2763-2021《食品安全國家標準 食品中農藥最大殘留限量》對既是食品又是中藥材的植物材料中的農藥最大殘留限量1)

續表4 Table 4(Continued)

續表4 Table 4(Continued)

4.3 針對特定中藥材的農藥殘留限量標準

《藥用植物及制劑外經貿綠色行業標準》是我國中藥材及制劑在國際貿易中被提及的重要質量標準之一。主要規定了藥用植物原料、飲片、提取物和制劑等的質量要求及檢驗方法。共規定4種農藥(六六六、滴滴涕、五氯硝基苯和艾氏劑)的最大殘留限量,艾氏劑MRL為0.02 mg/kg,其余3種農藥均規定在藥用植物及其制劑上不得超過0.1 mg/kg。與《中國藥典》相比,《藥用植物及制劑外經貿綠色行業標準》出臺年代較早,2005年開始生效的WM/T2-2004版本后就再無更新,規定的農藥種類偏少且對最大殘留限量的規定更為苛刻(表5)。

表5 《中華人民共和國藥典》和WM/T2-2004《藥用植物及制劑外經貿綠色行業標準》中藥材農藥最大殘留限量對比1)

《無公害人參藥片及飲片農藥與重金屬及有害元素的最大殘留限量》(T/CATCM 001-2018)和《無公害三七藥材及飲片的農藥殘留與重金屬及有害元素限量》(T/CATCM 003-2017)是專門針對人參和三七而制定的質量標準。其中T/CATCM 001-2018中規定人參及其飲片中艾氏劑、五氯硝基苯、毒死蜱等42種農藥為必檢農藥,其中艾氏劑、總六六六、氯單等12種農藥為不得檢出,同時也規定了高滅磷、甲草胺、啶蟲脒等126種農藥為推薦檢測項,除異狄氏劑、二甲戊靈以外,其他均不得檢出。

4.4 香港、臺灣藥典

《香港中藥材標準》由香港特別行政區衛生署組織制訂,是對在香港地區使用的中藥材質量及檢驗方法所做的技術規定[39]。該標準于2005年頒布,至2019年已公布9冊。港標1～9冊共收載299種藥材并確立標準,收載的所有品種均收錄了指紋圖譜鑒別項并附有組織切片及粉末彩色圖。其對中藥材中農藥殘留品種及限量與《中華人民共和國藥典》很相近,但標準相對較為嚴格[40]。

臺灣自引入農藥使用,已推廣農藥使用品種達400多種,其中以化學農藥的使用量居多。市面上流通的農藥多達300多種,其中有30～40種成分占了農藥流通種類的80%[41]。臺灣地區中藥材原材料大量依賴進口,對應的中藥材農藥殘留標準最早為《臺灣傳統藥典》。臺灣第一部中藥材標準由臺灣衛生署組織制訂,于2004年首次出版,其中含200種中藥材。2013年發行第2版,并將《臺灣傳統藥典》更名為《臺灣中藥典》(TaiwanHerbalPharmacopoeia, THP),中藥材收載增至300種。標準以中藥材為主,未涉及飲片、粉末、浸膏等。《中藥基準方》中收載了丸劑、散劑、湯劑等200種基準方。新增的《劇毒中藥一覽表》中列出了21種劇毒中藥的名稱及拉丁名,但沒有說明相應的質量控制方法。

5 其他地區或國家中藥材中農藥殘留限量標準制定情況

歐盟、美國、日本和韓國等國家均制定了相應的中藥材農藥殘留限量標準。按照各地區標準分為《歐洲藥典》《美國藥典-國家處方集》《日本藥局方》和《韓國藥典》等。

5.1 歐美藥典

《歐洲藥典》是對中藥材上農藥殘留限量規定最多的標準,其次是《美國藥典》。《歐洲藥典》(EP 8.0)和《美國藥典》(USP38)均制定了70項包括有機磷類、有機氯類和擬除蟲菊酯類農藥在內的共計105種農藥的MRL[42]。所有規定藥材都必須符合這105種農藥最大殘留限量,而規定中不包含的殘留物則需滿足美國國家環境保護署(EPA)/歐盟法規(Regulation(EC)No.396/2005)的有關規定。

5.2 日本藥典

《日本藥典》名為《日本藥局方》(TheJapanesePharmacopoeia, JP),在2016年出版了第17版,收載了234個生藥材專論,27個提取物專論和62個單味和復方制劑專論。《日本藥局方》中收載的生藥相對較全面,但其中僅規定了總六六六和總滴滴涕的限量標準,均為0.2 mg/kg[10]。《食品中殘留農業化學品肯定列表制度》(簡稱“肯定列表制度”)是日本加強食用農產品中農業化學品(農藥、獸藥、飼料添加劑)殘留管理而建立的制度,其中還規定了一項“一律標準”,是日本對既非“豁免物質”也未制定“最大殘留限量標準”的農業化學品在食品中的殘留制定的統一標準,為0.01 mg/kg[42]。

5.3 韓國藥典

《韓國藥典》現行版本為第10版,其中涉及的限制類農藥較多,還規定了部分農藥在一些常見藥用植物中的限量[43]。除此之外,韓國食品醫藥品安全廳在2007年公布了一項“中藥材中重金屬和農藥殘留限量標準及檢測方法”,其中共制訂了42項涉及48種農藥的最大殘留限量標準[44]。

通過對《中國藥典》(2015年版、2020年版)與《美國藥典》(USP38-NF32)、《歐洲藥典》(EP 8.0)、日本、韓國藥典以及香港臺灣地區中藥材標準中農藥殘留的標準限量對比分析,可以看出我國藥典規定的農藥最大殘留標準與國外相差不大,有毒有害物殘留標準限量基本達到國際標準(表6)。但規定的有毒有害殘留種類很少,所包含中藥材種類也與其他國家藥典有很大不同[45]。相應限量要求的中藥材種類不齊全,與《歐洲藥典》和《美國藥典》相比較為寬松,對我國中藥材的出口具有不利因素。為打破中藥材貿易出口的國際壁壘,我國藥典針對農藥殘留限量標準的制定還需不斷完善。

表6 國內外標準體系中藥用植物的農藥最大殘留限量比較1)

續表6 Table 6(Continued)

續表6 Table 6(Continued)

6 展望

6.1 加強中藥材種植過程農藥登記管理

農藥登記能有效防控農藥風險,提高科學用藥水平。農藥登記制度能科學評價農藥的有效性、安全性,保證綠色可持續發展。我國中藥材種類眾多,應加強中藥材種植過程中農藥使用調研工作,如使用頻率高的農藥種類、防治對象以及使用量。考慮到農藥企業投入回報率,可優先開展“農殘風險高”的中藥材的農藥登記工作,在登記農藥種類上,優先選擇高效、低風險的新型農藥制劑,保障綠色、安全、優質中藥材生產。加強農藥新品種，增效劑的使用等相關應用技術的研究,科學制定中藥材農藥使用規范,聯合不同中藥材的道地產區,分區分片進行專項農藥登記試驗,豐富農藥登記數據庫,指導農民用藥[46]。政府監督管理部門應加強農藥監管力度,禁止農藥殘留超標的中藥材在市場流通銷售,并加強對違法生產或經營農藥殘留超標的中藥材相關企業的懲罰力度。加快藥用作物農藥登記對完善我國農藥殘留限量標準體系,提升藥用作物安全具有現實意義。

6.2 制定和完善相關標準和制度

我國對中藥材中農藥殘留標準的制定較晚,發展相對落后。應不斷完善《中國藥典》中有關中藥材農藥殘留限量值的規定以及中藥材的種類。出臺制定專門針對中藥材農藥殘留要求的規定,打破由于標準不健全而導致的中藥材出口的貿易壁壘。此外,藥品生產企業應明確與履行質量管理的主體責任,執行國家與行業標準中的農藥殘留檢測方法及禁用農藥殘留安全要求,有效銜接并加快建立質量保證體系與規定。由于中藥材與食品的某些屬性相近,如都具有食用性等,建議中藥材農藥殘留風險評估及評價體系的完善可以參考《食品中農藥殘留風險評估指南》[44]中規定的設計思路,取其精華,確立合乎我國國情的方法,從而為我國中藥材殘留檢測標準的修訂與完善提供科學依據。

6.3 建立經濟高效、穩定可靠的農藥殘留檢測技術

靈敏、準確、高通量的檢測方法是保障中藥材質量安全的有效手段。中藥材因其基質復雜給農藥殘留檢測帶來障礙,亟須開展與之相適應的復雜基質中痕量農藥殘留前處理方法研究及高通量篩查確證工作。目前常用農藥殘留檢測方法為GC-MS/MS或LC-MS/MS,同時新的檢測技術如酶抑制法、免疫分析法和生物傳感器在農藥殘留快速檢測中發揮著越來越重要的作用,可將這類檢測新技術應用在中藥材農藥殘留檢測中[47]。因此,適合大批量復雜基質中農藥殘留分析的操作簡單、高效快捷的樣品前處理技術也應成為未來研究的重點。不斷開發新的檢測方法和檢測技術才能使中藥材農藥殘留檢測朝著更快、結果更準確、更便捷的方向發展,并推動中藥材農藥殘留的分析檢測技術日趨成熟完善。

6.4 加強化學農藥使用對中藥材藥效品質影響研究

化學農藥使用在提升中藥材產量的同時,也影響中藥材的質量安全,還對中藥材中次生代謝產物具有調控作用從而影響其藥效品質[48]。目前,我國主要針對植物生長調節劑對中藥材藥效品質影響開展了相關研究,對于其他化學農藥使用影響中藥材藥效品質的研究極少,且對調控機制不明確。殘留限量標準的制定也是基于農藥殘留風險評估研究,未將其對中藥材藥效的影響納入評估。因此,加強關于化學農藥使用對中藥材藥效品質影響研究,對完善我國農藥殘留限量標準體系,提升中醫藥品質安全具有現實意義。