女性生殖道微生態制劑的研究進展＊

陳柱先，蔡江瀅，孫娟娟，李丹洋，白靜雅，傅思武

（西北民族大學醫學部，甘肅 蘭州 730030）

女性生殖道微生態系統的穩定性與陰道內菌群、內分泌調節系統、解剖結構以及局部免疫息息相關[1]，其中陰道微生物群的正常結構在維持健康的陰道微環境中起著至關重要的作用，各種內源性和外源性因素的改變都會使微生態失調，如激素水平低下、衛生條件差、不潔性交、陰道沖洗、激素避孕及吸煙等，最終導致細菌性陰道病（BV）、霉菌性陰道炎（MV）和盆腔炎等婦科疾病，嚴重影響婦女的身心健康。此外，最近研究發現某些婦科癌癥與菌群失調也相關[2-3]。因此，恢復陰道微生物群正常生理結構是治療該類疾病的關鍵。目前，針對上述疾病的治療主要有兩大策略：一是使用抗生素；二是運用以益生菌為主的微生態制劑。盡管抗生素對控制疾病有效，但由于廣譜抗生素缺乏特異性，在殺滅共生細菌的同時也會抑制乳桿菌的生長，且具有耐藥性、治療后高復發率以及清除正常部位內源性非靶菌群等諸多副作用[4]。所以，為維持陰道微生態平衡和恢復其功能尋找一種抗生素替代療法是必要的。近年來，以微生態制劑為主的微生態療法為預防和治療生殖道感染提供另一個合適的理論視角。

1 微生態制劑分類

微生態制劑有益生素、生菌劑、促生素之稱，是一種無毒副作用、無耐藥性、無藥物殘留的天然生物活性制劑，其利用微生物及其代謝產物之間相互拮抗、互利共生關系而達到抑制病原微生物的作用。按使用的菌種類型可分為：單一菌類微生態制劑，如乳酸菌類、芽孢1桿菌類、酵母菌類、光合細菌類；復合微生態制劑包括益生素、益生元、合生素3類[5]。

1.1 益生菌

益生菌被認為是關系到人類健康的微生物[6]。益生菌的概念源自于“人類從出生起就居住著的微生物，這些微生物在預防疾病方面發揮著作用”這一認識，且被定義為“活的微生物”，當給予足夠劑量時，對宿主健康有益[7]。選擇益生菌的要求包括：①黏附細胞；②能夠聚集；③安全，非侵入性、非致癌和非致病性；④排除或減少致病性黏附；⑤能持久繁殖并產生拮抗作用物質[8]。人體最重要的益生菌是乳酸桿菌。乳酸桿菌作為感染的天然屏障，有粘附和競爭粘附部位的能力，并能產生H2O2、C3H6O3、類細菌物質等抗菌化合物，破壞病原體的定植[9]。乳酸桿菌既是健康女性陰道定植的主要微生物，又可作為益生菌產品的活性藥物成分，為預防和治療泌尿生殖道的感染提供了新的思路[10]。

1.2 益生元

益生元是可選擇性發酵的、不可消化的低聚糖或能改善腸道菌群組成和活性的成分，其實質是一種碳水化合物，例如低聚果糖、低聚半乳糖、乳果糖等[11]，其中乳糖的同分異構乳果糖被認為是理想的益生元，不僅可以抑制腸道細菌的生長，而且對益生菌的生長有促進作用。益生元也可作為食物中的底物，主要被益于宿主健康的微生物利用，選擇性刺激腸道有益菌的生長代謝，是一種新型的生物活性食品健康促進劑。益生元的生理功能表現為：改變腸道菌群、改善腸道完整性與功能，降低腸道pH，降低含氮代謝物水平、促進短鏈脂肪酸產生[12]。此外，益生元可直接刺激免疫系統發揮免疫調節作用，在預防慢性病方面發揮著重要作用[13]。

1.3 合生元

合生元是由益生菌和能夠實現“協同作用”的促生長益生元成分組成，即“合生元=益生菌+益生元”。它可刺激目標益生菌或共生微生物生長、提高益生菌在宿主體內的存活和定植能力。

2 微生態制劑的特性

健康女性生殖道是一個合適的益生菌候選來源，其特性決定了能被用于開發胃腸道和陰道功能性微生態制劑[14]。

2.1 安全特性

①溶血活性；②抗生素敏感性；③膽鹽水解酶活性

2.2 功能特性

①耐低pH和膽鹽；②溶菌酶耐受性；③胃腸道存活；④對病原體的拮抗活性；⑤疏水性；⑥自聚集和共聚集能力；⑦過氧化氫的產生；⑧生物膜的形成；⑨胞外多糖的產生；⑩對陰道上皮細胞和Caco-2上皮細胞的粘附能力；乳酸的產生。

3 生殖道常用微生態制劑

3.1 益生菌制劑

益生菌制劑包括活菌、死菌及其代謝產物，涵蓋了對口腔、呼吸道、腸道、泌尿生殖道及皮膚等宿主多部位正常菌群的調節作用，經口和黏膜給藥，在黏膜表面改善微生物與酶的平衡或增強人的免疫力。最常見的益生菌有兩類：一類是雙歧桿菌（嬰兒雙歧桿菌、青春雙歧桿菌、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌等）；另一類是乳桿菌（卷曲乳酸桿菌、嗜酸乳酸桿菌、干酪乳酸桿菌、植物乳酸桿菌、鼠李糖乳酸桿菌等）[15]。

3.1.1 乳酸菌在維持陰道健康中的作用

（1）抗菌活性：乳酸菌通過產生抗菌化合物（H2O2、C3H6O3、類細菌物質）和競爭性黏附作用調節生殖道菌群的平衡，這種功能上的平衡對維持生殖道健康具有重要意義，他成為新定植的病原微生物和過度生長的生物體的一道屏障，但對自身的有益菌則起促進生長作用。（2）調節pH:乳酸菌產生的乳酸具有雙重作用，一方面可以促進生殖道的酸化從而降低pH,低pH能抑制生殖道非正常菌群的定植和增殖；另一方面酸的存在既可以取代黏附在陰道表面的病原體，也可以殺滅某些逆轉錄病毒、腸道病毒甚至呼吸道病毒。（3）產生H2O2：H2O2是一種氧化劑，在過氧化氫酶和鹵化物存在的情況下，可增強殺菌能力。具體機制是：①H2O2自身對細菌細胞壁的強氧化及對核酸、細胞內蛋白的破壞作用；②H2O2中的超氧化陰離子可轉化為氫氧自由基，使細胞膜脂質氧化，細胞膜通透性增加。（4）分泌細菌素：不同種屬的乳酸菌幾乎都能產生細菌素，其本質是抗菌肽或蛋白質。細菌素的抑菌機制包括膜孔道的形成、干擾細胞酶反應（抑制細胞壁合成）和核酸酶活性。

3.1.2 市售益生菌制劑

目前市售益生菌制劑，見表1。

續表1

3.2 益生元制劑

陰道益生元的種類繁多，國外主要以低功能多聚糖和多糖類益生元為主，我國大多使用以中草藥為代表的天然植物類多糖。中草藥是中華文化的精髓，具有資源豐富、價格低廉的特點。如陳皮、黨參、桅子、葛根、黃芪、菊粉等均具有益生元的作用，不僅能發揮中草藥的藥用價值，還能促進體內有益菌的定植和增殖[16]。見表2。

表2 陰道用典型益生元制劑

3.3 合生元制劑

2019年5月，國際益生菌和益生元科學協會（ISAPP）更新了合生元的概念。他們指出，合生元可分為互補型和增效型。互補型由一種益生菌和一種益生元組成，一起提供一種或多種健康益處，但不需要相互依賴。而增效型由活微生物和支持所選微生物生長或活性的底物組成[17]。乳酸菌作為常見益生菌，其益生作用已得到廣泛的研究，益生元產品的開發也日新月異，二者結合發揮的作用相輔相成。恢復生殖道微生態平衡可以應用益生菌和（或）益生元制劑，但最理想的方法是運用合生元制劑[18]。見表3。

表3 合生元制劑及用途

4 微生態制劑的用藥途徑

正確選擇微生態制劑是第一步，但至關重要的是選擇合適的使用方法，以解決生殖道感染帶來的弊端。

4.1 口服用藥

口服益生菌,不僅有利于胃腸道和生殖道抵御外界致病因素,而且在復發性、繼發性泌尿生殖感染、絕經后、游泳、長途旅行等情況下也是最佳選擇。大多數臨床試驗采用口服益生菌的方法治療生殖道感染引起的菌群失衡[19]。但口服益生菌必須耐受上消化道的低pH值環境，通過物理轉移、上行途徑、血行途徑或淋巴結轉移到達生殖道定植，才可以發揮特定作用[20]。最新研究發現，口服用藥使益生菌到達陰道的能力非常有限。Chen C等[21]對選取的1334個樣本進行散槍宏基因組數據分析，最終結果并不支持益生菌從口腔到腸道再到陰道的定植路徑。目前，口服益生菌進入陰道的途徑及他們在陰道微生態環境中的定植仍需進一步探索。

4.2 陰道用藥

陰道用藥可以調節益生菌的重新定植，且不需要向作用部位轉移或擔心存活的問題。與長期口服益生菌相比，陰道用藥更直接和有針對性地恢復陰道微生物群[22]。此外，局部作用迅速是陰道給藥的另一個關鍵優勢，這與益生菌的活性有關。益生菌黏附并定植于陰道上皮，當需要陰道微生物群快速恢復時，特別推薦使用陰道用藥途徑，例如，在抗生素治療、化療、放療或陰道炎癥的支持性治療后。

5 小結與展望

隨著陰道微生態系統的組成及其復雜關系進一步被證實，使人們清楚地認識到生殖道菌群失衡是導致婦科感染性和炎性疾病發生的重要病因，恢復生殖道生態系統內穩態是治療生殖道感染性疾病的關鍵。微生態制劑具有無毒、無害、無污染的優勢，既可以快速構建生殖道微生態平衡，又能避免濫用抗生素導致的菌群失衡、二重感染等副作用，是一種預防和治療女性生殖道感染疾病的新時代產品。基于現有臨床證據，使用微生態制劑治療生殖道感染有積極意義。因此，開發出更多新型的、有效的微生態制劑應用于臨床實踐中勢在必然。