柴胡桂枝湯加減治療PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉的臨床研究

時紅萍，劉洪敬，黃姝，陳友山，劉國慶

1.菏澤市立醫院腫瘤內科，山東菏澤 274000；2.菏澤市立醫院骨外科，山東菏澤 274000

近年來,隨著醫療技術的不斷進步，腫瘤免疫治療逐漸興起。隨著程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1,PD-1）和程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）在臨床的不斷應用，其療效得到廣泛的認可[1]。但是，隨之發生的不良反應也得到了大家的關注[2]。臨床應用發現，PD-1/PD-L1會產生腫瘤免疫治療所特有的免疫相關的不良反應（immune ralated adverse events,irAEs）。這些不良反應主要包括胃腸道不良反應、肝不良反應、皮膚不良反應以及內分泌系統不良反應等[3]。因為大多數的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoints inhibitors,ICPIs均具有一定的消化道毒性，因此，在接受腫瘤免疫治療的患者中，幾乎一半以上都會發生腹瀉、惡心等癥狀[4]。為此，消除irAEs對于采取腫瘤免疫治療的癌癥患者尤為重要。

中藥作為我國的瑰寶，在多種疑難疾病的治療中起著至關重要的作用。尤其是在腫瘤的治療中，化療和放療聯合中藥的治療手段也取得了一定的成效[5]。為此，本研究根據納排標準方便選取2019年1月—2021年6月在菏澤市立醫院腫瘤科就診的92例癌癥患者，探究柴胡桂枝湯加減預防PD-1/PD-L1免疫抑制劑治療腫瘤后腹瀉的療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據納排標準方便選取該院腫瘤科就診的92例癌癥患者為研究對象。根據是否使用柴胡桂枝湯加減治療，將92例癌癥患者分為兩組，研究組46例，所有患者均使用柴胡桂枝湯加減治療。對照組46例，未使用柴胡桂枝湯加減治療。其中，研究組男25例，女21例；年齡45～80歲，平均（63.35±7.63）歲；使用PD-1治療患者40例，使用PD-L1治療患者6例；腫瘤類型包括：膽囊癌（3例）、肺癌（14例）、肝癌（9例）、結直腸癌（2例）、膀胱癌（2例）、腎癌（3例）、食管癌（9例）、頭頸部腫瘤（3例）以及胃癌（1例）。對照組男28例，女18例；年齡45～80歲，平均（63.04±8.56）歲；使用PD-1治療患者40例，使用PD-L1治療患者6例；腫瘤類型包括：膽囊癌（2例）、肺癌（16例）、肝癌（10例）、結直腸癌（1例）、膀胱癌（2例）、腎癌（3例）、食管癌（9例）、頭頸部腫瘤（2例）以及胃癌（1例）。研究組和對照組在性別、年齡、免疫抑制劑使用類型以及腫瘤類型等一般資料的對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。具體內容見表1。本研究已經過醫院醫學倫理委員會批準，患者或家屬已簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的對比[n（%）]Table 1 Comparison of the general data of the two groups of patients[n（%）]

1.2 納入與排除標準

納入標準：所有患者均經過病理學確診符合相應腫瘤類型的確診標準；年滿18周歲；無長期慢性腹瀉病史（大便次數＞3次/d）；接受腫瘤免疫治療之前未使用過導瀉劑或止瀉劑；無先天性免疫缺陷者。

排除標準：合并消化道出血或急性腸梗阻的患者；有嚴重電解質紊亂或酸堿失衡情況的患者；接受抗生素治療或者接受腫瘤免疫治療前使用抗生素時間超過1周的患者；因自身緣故無法堅持服用本研究的藥物，依從性較差的患者；臨床資料不全者。

1.3 方法

兩組患者均接受腫瘤免疫治療。免疫制劑類型包括PD-1和PD-1L。

1.3.1 對照組對照組采用腫瘤免疫治療+對癥支持治療的方式。免疫治療：選用帕博利珠單抗(規格：100 mg/4 mL，國藥準字S20180019)/信迪利單抗（規格：10 mL∶100 mg，國藥準字S20180016）/卡瑞利珠單抗（規格：200 mg×1瓶，國藥準字S20190027）靜滴，每3周1次，同時根據病情聯合其他化療等方案。對癥支持治療：于化療第1天予以甲氧氯普胺注射劑20 mg注射，1次/d；鹽酸昂丹司瓊注射液（規格∶4 mL∶8 mg，國藥準字H10970064）8 mg靜脈注射，1次/d，連用3 d，根據患者惡心嘔吐反應情況，必要時可延長使用時間；地塞米松注射液（規格：1 mL∶5 mg×10支，國藥準字H41020036）5 mg配入5%葡萄糖注射液（規格：250 mL∶125 g，國藥準字H13022474）100 mL中，靜滴1次/d。化療期間出現口腔潰瘍者予以康復新液（規格：100 mL，國藥準字Z43020995）20 mL含漱，3次/d；出現腹瀉者，予鹽酸洛 哌 丁 胺 膠 囊（規 格：2 mg×6粒，國 藥 準 字H10910085）2 mg口服，1次/d，大便恢復正常后停服；便秘者予以開塞露（規格：10 mL，國藥準字H42021082）20 mL通便。

1.3.2 研究組在對照組抗腫瘤免疫治療的基礎上，研究組采用腫瘤免疫治療+對癥支持治療+柴胡桂枝湯加減的方式。柴胡桂枝湯加減組方：柴胡30g，生姜30 g，桂枝24 g，白芍20 g，黃芩10 g，炙甘草10 g，清半夏15 g，黨參15 g，大棗5枚。對于有便秘的患者加黃大酒6 g；對于有腹脹的患者加厚樸10 g和枳實10 g；對于消化不良的患者加焦三仙焦麥芽、焦山楂和焦神曲各10 g。藥物均由醫院藥房提供，取湯汁200 mL，于化療第1天起，每日服用中藥湯劑一劑，分2次溫服，連續服用21 d。

1.3.3 合并用藥各組病例除基礎治療和必要的支持治療外，不得使用其他中藥。

1.4 觀察指標

記錄并統計兩組患者發生腹瀉、惡心等情況。對患者的腹瀉情況進行評估，具體評估指標如下：大便次數每日增加2～3次為1級；大便次數每日增加4～6次，且夜間有大便伴有中度腹部絞痛的情況為2級；大便次數每日增加7～9次，且夜間有大便伴有重度腹部絞痛的情況為3級。

1.5 統計方法

本研究所有數據均使用SPSS 22.0統計學軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較以t檢驗；計數資料以頻數及百分比表示，組間差異比較以χ2檢驗；等級資料兩組間的秩和檢驗使用Kruskal-Wallis方法進行。單因素分析相關因素；連續型變量采用廣義線性回歸模型；二分類變量，采用Logistic邏輯回歸模型；多元回歸分析獨立影響因素，即通過多變量構建兩個不同的模型回歸模型,包括非調整模型（未調整協變量）以及調整模型（調整了年齡、性別、腫瘤類型、抑制劑類型），同時記錄單因素分析與多元回歸分析的95%置信區間的效應大小。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究組和對照組間腹瀉情況的對比

兩組在進行腫瘤免疫治療后均發生了腹瀉，且研究組和對照組在腹瀉評級間的差異無統計學意義（P＞0.05）。但是，研究組的腹瀉持續時間（6.39±2.82）d顯著少于對照組（8.65±2.63）d，差異有統計學意義（t=3.975，P＜0.001）。見表2。

表2 研究組和對照組間腹瀉情況的對比[n(%)]Table 2 Comparison of diarrhea between study and control groups[n(%)]

2.2 研究組和對照組間結腸炎發生情況的對比

兩組在進行腫瘤免疫治療后部分腹瀉患者發生了結腸炎的情況，但研究組和對照組在結腸炎發生數量上的差異無統計學意義（P＞0.05）。研究組的結腸炎發生持續時間（4.94±2.32）d顯著低于對照組（7.46±2.37）d，差異有統計學意義（t=5.153，P＜0.001）。見表3。

表3 研究組和對照組間結腸炎發生情況的對比[n(%)]Table 3 Comparison of the incidence of colitis between the study group and the control group[n(%)]

2.3 研究組和對照組在發生惡心癥狀的對比

兩組在進行腫瘤免疫治療后部分患者出現了惡心的癥狀，但研究組和對照組在惡心癥狀發生數量上對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。研究組的惡心情況持續時間（4.90±2.88）d顯著低于對照組（6.05±2.35）d，差異有統計學意義（t=2.098，P=0.039）。見表4。

表4 研究組和對照組在發生惡心癥狀的對比[n(%)]Table 4 Comparison of nausea symptoms between the study group and the control group[n(%)]

2.4 PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉的單因素分析

續表5Continuation table 5

為了分析對照組與研究組間發生腹瀉的單因素分析，將結果變量設為：是否發生結直腸炎；是否發生惡心、腹瀉持續時間、結腸炎持續時間、惡心持續時間。暴露變量設為:年齡、分組、性別、抑制劑類型。是否使用柴胡桂枝湯加減治療是影響PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉影響因素。同時，研究組在使用柴胡桂枝湯加減治療后，其腹瀉持續時間減少2.26 d（95%CI：3.38～1.15，P＜0.001），結直腸炎的持續時間減少了2.24 d（95%CI：3.64～0.84，P＞0.001）。從效應值方面分析，＞60歲的人群，其發生結直腸炎的危險比例與＜60歲的人群相比上升了72%；在是否發生結直腸炎方面，使用柴胡桂枝湯加減治療會降低結直腸炎28%的發生率。見表5。

表5 單因素分析結果Table 5 Univariate analysis results

2.5 柴胡桂枝湯加減治療PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉的多元回歸分析

為了進一步驗證柴胡桂枝湯加減治療是否是影響PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉的獨立影響因素，對柴胡桂枝湯加減治療PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉進行了多元回歸分析。根據上面單因素分析的結果，將結果變量設為:腹瀉持續時間、結腸炎持續時間、惡心持續時間。暴露變量為是否使用柴胡桂枝湯加減治療。調整模型分別對年齡；性別(女、男)；腫瘤類型(胃癌、頭頸部腫瘤、食管癌、腎癌、膀胱癌、結直腸癌、肝癌、肺癌、膽囊癌)；抑制劑類型(PD-1,PD-L1)進行了調整。見表6。在未調整時，是否使用柴胡桂枝湯加減治療對腹瀉持續時間、結直腸炎持續時間以及惡心持續時間的結果與單因素分析結果相同。在調整了基線資料后，結果發了部分變化，但是對治療腹瀉的作用并未發生變化。因此，是否使用柴胡桂枝湯加減治療是影響PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉的獨立影響因素，可以顯著降低腹瀉和結直腸炎的持續時間。

表6 多因素回歸分析結果Table 6 Results of multivariate regression analysis

3 討論

目前，PD-1/PD-L1免疫抑制劑因為其對腫瘤的治療效果顯著，且作用持久，與普通化療相比具有較高的安全性，已經廣泛地應用于腫瘤的臨床中。盡管PD-1/PD-L1免疫抑制劑的療效顯著，但是因為其作用機制的原因，必然會導致人體內免疫環境的平衡被破壞，進而發生iRAEs[6]。主要原因是由于PD-1/PD-L1免疫抑制劑在阻斷體內PD-1/PD-L1通路的同時會非特異性的激活人體自身的免疫系統并作用于全身器官。而這些不良反應中胃腸道的不良反應通常發生在治療后的5～10周，癥狀包括腹瀉、食欲減退、惡心和腸炎等。研究表明，患者接受PD-1/PD-L1免疫抑制劑治療的時間越長，發生消化道不良反應的概率就越大[7]。一般輕度腹瀉的患者不用停藥。但是，如果患者出現結腸炎等癥狀則無法再繼續腫瘤免疫治療[8]。

柴胡桂枝湯源于張仲景的《傷寒雜病論》，其兼具了桂枝和小柴胡的功效，即保留了桂枝湯和解表里的功效，還可以調和營衛氣血陰陽之功[9-10]。此外，又能夠疏肝解郁利樞。因此，其不僅僅能夠應用于單一疾病，還可以廣泛地應用于其他疾病。神農本草經中記載，柴胡，味苦，平。可去腸胃中的結氣，主心腹。而半夏性溫，味辛，可降逆止嘔，消痞散結，開胃健脾，止嘔吐，下肺氣，去胸中痰滿。此外，黃芪，氣寒，味苦，可清泄膽經郁熱，入足少陰膽、足厥陰肝經。據現代藥理研究發現，黃芪和柴胡共用具有疏肝利膽和護肝的作用。甘草加芍藥可以甘酸化陰，平肝緩急，同時還有較好的抗炎、止痛以及解痙等作用[11-12]。柴胡桂枝湯將各味中藥集于一身，一方面可以使經絡和氣血通暢，另一方面還可以調和脾胃，使其陰陽平衡，土木協調，肝氣舒暢[13-15]。

目前，將柴胡桂枝湯加減應用于預防PD-1免疫抑制劑治療腫瘤后腹瀉的研究還未見報道。但是，既往報道表明，柴胡桂枝湯對慢性胃炎、消化性潰瘍、功能性消化不良及慢性膽囊炎等消化系統疾病具有極佳的療效。例如馬致潔等[16]對柴胡桂枝湯對泛耐藥鮑曼不動桿菌侵襲的人肺癌A549細胞的保護作用。鄧一聰等[17]對功能性消化不良應用柴胡桂枝湯加減治療的臨床療效觀察，與對照組相比，研究組總療效達到92.00%，顯著高于對照組。汪秀芳[18]在柴胡桂枝湯治療小兒腸胃炎的55例病例的回顧中發現，治療組患兒的腹瀉持續時間為（4.251±1.76）d，對照組的腹瀉持續時間為（6.93±3.16）d，柴胡桂枝湯在治療腸胃炎方面有著顯著的臨床效果。本研究選取柴胡桂枝湯加減的治療手段觀察了其在預防PD-1免疫抑制劑治療腫瘤后腹瀉的療效。結果表明，研究組腹瀉持續時間（6.39±2.82）d顯 著 低 于 對 照 組（8.65±2.63)d（P＜0.001）；研究組結腸炎持續時間（4.94±2.32）d顯著低于對照組（7.46±2.37）d（P＜0.001）；研究組惡心持續時間（4.90±2.88）d顯著低于對照組（6.05±2.35）d（P＜0.05）。同時，單因素與多因素回歸分析表明，是否使用柴胡桂枝湯加減治療是影響PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉的獨立影響因素，可以顯著降低腹瀉和結直腸炎的持續時間。此外，本研究根據每位患者發生腹瀉時的具體情況，采取了加減的治療方案，針對性較強，同時也顯著提升了治療效果。

綜上所述，柴胡桂枝湯加減能夠預防并緩解PD-1免疫抑制劑治療腫瘤后的腹瀉情況，且使用安全，值得進一步推廣。