基線老年營養風險指數對糖尿病足合并下肢動脈病變患者血管腔內治療后臨床結局的影響研究

吳文霞，陳桂珊，劉興州，尤麗麗，劉丹*，嚴勵*

糖尿病的發病率在世界范圍內不斷上升。據國際糖尿病聯合會（IDF）估計，2021年全球約有5.37億20～79歲的成年人患有糖尿病，而到2045年這一數字預計將增長46%，達到7.83億[1]。糖尿病足是2型糖尿病主要的慢性并發癥之一，也是非創傷性下肢截肢最主要的原因[2]。糖尿病足潰瘍顯著增加了患者死亡率，給患者造成了巨大的醫療負擔，50%以上的糖尿病足潰瘍患者存在下肢動脈病變[3]。同時糖尿病下肢動脈病變作為全身動脈粥樣硬化性疾病的一部分，經常合并心腦血管疾病，因此患者長期臨床預后較差[4-6]。下肢血運重建可以改善糖尿病足潰瘍預后、降低截肢率。血管腔內治療作為一種常見的血運重建策略，由于其可行性、安全性、有效性、可重復性和微創性的相對優勢，已成為糖尿病足患者的主要治療方法[7]。雖然下肢血管腔內治療可以提高保肢率，但患者總體死亡率仍然較高，術后1年的死亡率達13%，術后2年達29%（19%～48%），而術后5年更是高達47%（39%～71%）[8]。就臨床上所見，即使解決了患者下肢血供問題，并同時積極控制血糖、血壓、血脂及抗血小板治療，患者的總體生存率仍較低。這提示在此類患者中，除了常規危險因素，可能還存在一些未被識別的危險因素影響臨床預后。

營養狀態是多種疾病臨床預后差的危險因素[9-10]。既往研究表明糖尿病足潰瘍患者營養不良的比例高，這可能是影響臨床預后的因素之一[11]。近年來，基于血清白蛋白和體質量指標的老年營養風險指數（Geriatric Nutritional Risk Index，GNRI）作為一種簡便的營養狀況評估工具，在各種疾病的評估中得到了廣泛應用。研究表明，利用GNRI評估的營養不良是心力衰竭[12]和血液透析患者[13]臨床預后較差的預測因素。目前，利用GNRI評估的營養不良對接受血管腔內治療的糖尿病足患者臨床結局的影響尚不清楚。本研究旨在探討基線GNRI對接受血管腔內治療的糖尿病足合并下肢動脈病變患者臨床結局的影響，以期更好地改善該類患者的臨床預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性、單中心研究。選取2011年1月至2016年12月中山大學孫逸仙紀念醫院內分泌科收治的糖尿病足合并下肢動脈病變并接受下肢血管腔內治療的患者95例為研究對象。納入標準：（1）糖尿病患者且存在下肢動脈病變，有下肢動脈腔內治療適應證：踝肱指數（ABI）＜0.9，或經皮氧分壓（TcPO2）＜40 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或清創和抗感染治療后6周以上仍未愈合的缺血性潰瘍。（2）行血管腔內治療術并成功重建血運。成功重建血運的標準：①術后即刻數字減影血管造影（DSA）檢查結果顯示髂股動脈病變為主：至少重建1條膝下動脈流出道或有豐富側支循環；②膝下動脈病變為主者：至少1條直達足底的血流。（3）術后隨訪次數1次以上者。排除標準：缺失重要臨床數據的患者。本研究獲得中山大學孫逸仙紀念醫院倫理委員會批準〔[2011]倫審研第（05）號〕，患者均知情同意。

1.2 基線資料 收集患者的基線GNRI和其他臨床資料，一般資料包括性別、年齡、糖尿病病程、吸煙史（連續吸煙1年以上）、體質指數（BMI）、合并疾病（心血管疾病、腦血管疾病）、糖尿病足分級（采用Wagner分級系統分為0～5級）[14]、血壓（收縮壓、舒張壓）；基線空腹血液檢測包括白細胞計數、血小板計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）、血紅蛋白、血糖、糖基化血紅蛋白（HbA1c）、血脂〔總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）〕、白蛋白、肌酐、估算腎小球濾過率〔eGFR，采用 MDRD（Modification of Diet and Renal Disease）公式計算[15]〕。

GNRI的計算基于血白蛋白水平和實際體質量/理想體質量。理想體質量的計算公式：身高（cm）-100-〔（身高-150）/4〕（男性）、身高（cm）-100-〔（身高-150）/2.5〕（女性），GNRI的計算公式：〔1.489×白蛋白（g/L）〕+〔41.7×實際體質量/理想體質量〕。依據GNRI評估分級標準[16]將GNRI≤98定義為營養不良，GNRI為92～98、82～91、＜82分別定義為輕度、中度、重度營養不良。

1.3 隨訪 入選患者在血管腔內治療術后均接受標準流程化的診治方案，包括抗血小板、調血脂、控制血糖和血壓、足部傷口護理。對患者進行術后為期2年的隨訪，或隨訪至失訪和死亡時間，隨訪頻率為：術后1、3、6、9、12、18、24個月。臨床結局：主要觀察終點事件為全因死亡，次要觀察終點事件為大截肢事件（定義為踝部以上平面截肢）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；計數資料以相對數表示，多組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并計算生存率，組間比較采用Log-rank檢驗。采用單因素和多因素Cox比例風險回歸模型探討GNRI對糖尿病足合并下肢動脈病變患者臨床結局的影響因素（單因素Cox比例風險回歸分析中P＜0.1的變量納入多因素Cox比例風險回歸分析）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線資料 95例糖尿病足合并下肢動脈病變患者中，男63例、女32例，平均年齡（69.2±9.3）歲，中位糖尿病病程10.0（6.0，18.0）年，合并心血管疾病33例（34.7%）、合并腦血管疾病26例（27.4%），營養狀態正常43例（45.3%）、營養不良52例（54.7%）。根據患者的營養狀態即GNRI將95例患者分為三組：營養正常組（43例）、輕度營養不良組（31例）、中-重度營養不良組（21例）。三組患者BMI、白細胞計數、中性粒細胞計數、NLR、血紅蛋白、TG、白蛋白水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；三組患者其余各指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組患者基線資料比較Table 1 Baseline characteristics of three groups of patients by nutrition status

2.2 臨床結局 隨訪2年內有16例死亡，2年總死亡率為21%，其中心腦血管疾病死亡10例、感染死亡4例、腎衰竭死亡1例、腫瘤死亡1例。在隨訪的2年內，有5例患者接受了大截肢手術治療，2年截肢率為7%。

2.3 生存分析 隨訪2年，營養正常組（GNRI＞98）患者43例中死亡3例，生存率為92.1%；輕度營養不良組（92≤GNRI≤98）患者31例中死亡6例，生存率為75.6%；中-重度營養不良組（GNRI＜92）患者21例中死亡7例，生存率為50.1%；三組患者生存率比較，差異有統計學意義（Log-rank檢驗：χ2=10.812，P=0.004），見圖1。將所有患者按營養狀態正常與否分為兩組：營養正常組（GNRI＞98）和營養不良組（GNRI≤98），兩組患者生存率分別為92.1%、66.5%；兩組患者生存率比較，差異有統計學意義（Log-rank檢驗：χ2=6.958，P=0.008），見圖2。

圖1 三組患者生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier curves of three groups of patients by nutritional status

圖2 營養正常組和營養不良組患者生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier curves of patients with normal nutrition and malnutrition

2.4 Cox比例風險回歸分析 以全因死亡（賦值：是=1，否=0）為因變量，以合并心腦血管疾病（賦值：是=1，否=0）、GNRI（≤98）（賦值：是=1，否=0）、年齡（賦值：實測值）、糖尿病病程（賦值：實測值）、吸煙史（賦值：是=1，否=0）、合并心血管疾病（賦值：是=1，否=0）、合并腦血管疾病（賦值：是=1，否=0）、Wagner分級（賦值：W3～5級=1，W0～2級=0）、血紅蛋白（賦值：實測值）、NLR（賦值：實測值）、HDL-C（賦值：實測值）、GNRI≤98（賦值：是=1，否=0）為自變量進行單因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示，GNRI≤98是糖尿病足合并下肢動脈病變患者全因死亡的影響因素〔HR=4.520，95%CI（1.282，15.938），P=0.019〕，見表2。以單因素Cox比例風險回歸分析中P＜0.1的變量NLR（賦值：實測值）、HDL-C（賦值：實測值）、GNRI≤98（賦值：是=1，否=0）為自變量，以全因死亡（賦值：是=1，否=0）為因變量進行多因素Cox比例風險回歸分析，結果顯示，GNRI≤98是糖尿病足合并下肢動脈病變患者全因死亡的獨立危險因素〔HR=3.937，95%CI（1.070，13.942），P=0.037〕，見表3。

表2 糖尿病足合并下肢動脈病變患者全因死亡影響因素的單因素Cox比例風險回歸分析Table 2 Risk factors of two-year all cause mortality in patients with diabetic foot and lower extremity arterial disease treated by endovascular therapy by the univariate Cox proportional hazards regression analysis

表3 糖尿病足合并下肢動脈病變患者全因死亡影響因素的多因素Cox比例風險回歸分析Table 3 Risk factors of two-year all-cause mortality in patients with diabetic foot and lower extremity arterial disease treated by endovascular therapy by the multivariate Cox proportional hazards regression analysis

3 討論

糖尿病足是糖尿病患者主要的慢性并發癥之一，致死率、致殘率高，是患者臨床預后不良的重要影響因素。糖尿病下肢動脈病變接受血管腔內治療是改善糖尿病足下肢血運的一線治療措施[7]。然而，即使接受了血運重建及內科綜合治療，患者臨床預后仍不樂觀[8]，目前影響血管腔內治療的糖尿病足患者臨床預后的危險因素還有待進一步探討。本研究探索利用GNRI評估的基線營養狀態對血管腔內治療后的糖尿病足患者臨床預后的影響。

本研究納入95例糖尿病足合并下肢動脈病變且接受血管腔內治療的患者，對患者進行為期2年的隨訪。最終2年內有5例患者接受大截肢；全因死亡16例，2年全因死亡率為21%。近期，一項系統性綜述闡明了糖尿病足潰瘍和下肢動脈病變患者血運重建的有效性，該研究納入64項研究，共13 000多例患者，該研究顯示，術后2年大截肢率為11%（7%～18%），總體死亡率為29%（19%～48%）[8]，本研究結果與之相近。

本研究顯示，即使接受下肢血管腔內治療，并接受規范的抗血小板、調脂、控制血糖和血壓及傷口管理綜合性治療，患者仍然面臨較高的死亡率。這樣的臨床結局提示，除了上述常規危險因素之外，可能還存在尚未被重視的影響臨床結局的危險因素。營養不良就可能是其中之一，也是本研究探討的重點。

本研究95例患者中有54.7%的患者存在營養不良。既往研究結果顯示，15%～62%的糖尿病足患者存在營養不良[17-18]，提示營養不良在糖尿病足患者中是非常常見的臨床情況。本研究結果顯示，GNRI與生存率呈正相關，利用GNRI評估工具評估的營養不良可能是糖尿病足接受下肢血管腔內治療的患者術后死亡的獨立危險因素。既往類似研究顯示，低GNRI是糖尿病足潰瘍合并截肢患者死亡的獨立危險因素[19]。目前評估營養不良的方法不一，有BMI、血白蛋白和營養相關評估工具，如GNRI和主觀整體評估（SGA）[17]。單獨BMI或白蛋白已不再被認為是可靠的營養評估指標，既往研究表明，營養不良患者可能BMI處于正常范圍，甚至是超重[20]。本研究也顯示，營養不良組患者BMI水平在正常范圍之內。研究表明，白蛋白是個較好的疾病預后指標[21]，但白蛋白經常受年齡和導致代謝應激的疾病影響[22-23]。GNRI是基于白蛋白和體質量計算而得，可能是一項更有效的營養評估指標。既往已有研究表明，GNRI是慢性下肢缺血和透析患者臨床預后的良好指標[24-25]。

NLR可以作為評估免疫系統活動的炎性指標[26]。ERTURK等[27]研究顯示，在因嚴重肢體缺血或間歇性跛行入院的外周動脈閉塞性疾病患者中，NLR增加與心血管死亡率較高有關。本研究顯示，NRL與GNRI呈負相關，NLR越高營養不良程度越重。炎性反應高的患者通常存在代謝應激和體質量丟失，因此GNRI水平較低。然而本研究并沒有發現NLR指標與全因死亡風險有顯著關聯。可能的原因為本研究入組患者在進行血管腔內治療前已經接受過相應的清創和抗炎治療，這會減輕患者的炎性反應。因此，炎性指標在本研究中不是影響預后的主要因素。

本研究發現年齡、吸煙和心腦血管疾病等因素在不同營養狀態組中差異無統計學意義，且與患者死亡風險無顯著關聯。分析可能的原因為本研究納入的患者平均年齡高，半數以上患者有心腦血管疾病、吸煙、腎功能不全，且樣本例數較少，因此本研究未發現上述因素對臨床結局的影響。但這并不能否認上述常規危險因素在臨床預后中的影響價值。

本研究結果顯示，基于GNRI評估的營養不良可能是接受血管內治療的糖尿病足合并下肢動脈病變患者全因死亡的獨立危險因素，評估和調節此類患者營養狀態能更好地改善患者的臨床結局。既往關于GNRI對糖尿病足合并下肢動脈病變患者接受下肢血管腔內介入治療臨床預后的影響鮮有報道，本研究揭示了營養狀態對接受血管腔內治療的糖尿病足患者臨床結局的關鍵作用。然而，本研究尚存在一些不足，首先樣本量較少，并且為單中心數據；其次，隨訪時間相對較短。未來可進一步增加樣本量進行多中心研究，延長隨訪時間，更深入地探討糖尿病足合并下肢動脈病變患者營養狀態與臨床結局的關系。

作者貢獻：吳文霞參與進行研究設計與實施，收集資料、整理、撰寫論文；陳桂珊、劉興州和尤麗麗參與研究的實施、資料收集整理及統計分析指導；劉丹和嚴勵負責質量控制及審校，對論文整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。