活血通痹湯聯合MTX治療RA的臨床療效觀察

李偉東，劉 濤

（1.定西市中醫院，甘肅 定西 743000；2.甘肅省中醫院，甘肅 蘭州 730050）

類風濕關節炎（RA）是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是疼痛、腫脹、滑膜炎癥、關節損傷和骨質破壞，導致嚴重殘疾和死亡率增加[1]。全世界RA的患病率估計為0.5%～1%，年平均發病率為0.05%[2-3]。為了減輕關節的腫脹和壓痛，避免不可逆的關節損傷，人們進行了大量的研究。疾病修飾抗風濕藥物（DMARDs）是RA患者一線治療的主要選擇，其中甲氨蝶呤（MTX）是公認的治療和研究的主要藥物。然而，并不是所有接受MTX單藥治療的患者都獲得了低疾病活動度或臨床緩解。在過去的二十年里，類風濕關節炎的治療已經發生了轉變，在對甲氨蝶呤單藥治療反應不足的患者中，聯合生物性DMARDs或其他傳統的合成DMARDs（csDMARDs）是國際上對類風濕關節炎治療策略的共識。盡管新的有效治療方案提高了達到完全緩解或長期緩解的臨床有效率，但仍有相當一部分RA患者對目前的治療策略沒有反應，甚至出現了長期治療引起的不良反應，如胃腸道毒性、肝毒性、腎毒性、骨髓抑制、結核和感染。先前的研究報道，使用強的松和某些生物抗風濕藥物會增加RA患者發生結核病和其他機會性感染的風險[4]。因此，類風濕關節炎的治療仍有相當大的需求沒有得到滿足，應用新的有效和安全的治療策略應該是目前研究工作的重點。

中醫藥，如中藥制品和針灸，在中國已經在臨床上廣泛應用了幾千年，并且發現對許多類型的疾病有效，如類風濕性關節炎。幾種中草藥及其配方、提取物、活性成分，甚至單一化合物已被用于治療類風濕關節炎[5]。它們對類風濕關節炎的臨床療效和安全性已在類風濕關節炎患者的臨床實踐和臨床試驗中得到證實[5]。活血通痹湯是定西市中醫院治療類風濕性關節炎的中藥配方，由雷公藤、丹參、穿山龍、穿山龍、黃芪、白芍、杜仲皮、川續斷、地黃、甘草等組成。本研究的目的是通過為期12周的前瞻性隨機臨床研究來確定活血通痹湯聯合MTX的療效和安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集2019年1月—2020年6月定西市中醫院接受診治的RA患者60例，采用隨機數字表法分為治療組30例和對照組30例。2組患者的性別、年齡、持續時間一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 2組患者的一般資料比較（）

表1 2組患者的一般資料比較（）

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：①符合上述疾病的相應診斷標準；（1）年齡在18～65歲之間；（2）根據1987年美國風濕病學會（ACR）的診斷標準或2009年ACR標準診斷為RA；（3）功能等級為Ⅰ、Ⅱ，或Ⅲ（按1987年美國風濕病協會分類標準）；（4）同意參加試驗并簽署知情同意書。排除標準：（1）由于骨關節炎、外傷、化膿性關節炎或晶體性關節炎引起的關節腫脹；（2）有其他嚴重疾病，如造血、腦、肺或心血管疾病；（3）血紅蛋白水平<90 g/L，血小板計數<100×109/L，或白細胞計數<3.0×109/L；（4）估計腎小球濾過率≤40 mL/min（Cockcroft和Gault法評估）；（5）丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶水平>正常上限的1.5倍；（6）長期服用非甾體抗炎藥導致胃炎或活動性胃十二指腸潰瘍；（7）對試驗中使用的藥物過敏。

2 方法

2.1 治療方法

治療組連續12周活血通痹湯聯合MTX，所有患者每周口服1次MTX，每次10 mg，治療4周后增至12.5 mg或15 mg。對照組服用MTX，連續12周。如果患者對臨床反應不滿意，可以隨時退出試驗。

2.2 觀察指標及方法

臨床和實驗室指標：晨僵持續時間、患者在視覺模擬量表上的疼痛評估、C-反應蛋白（CRP）、血沉檢查（ESR）、類風濕因子（RF）、健康評估量表（HAQ）評分和DAS28評分。

2.3 安全評價和不良事件

治療前后分別進行血常規、肝腎功能進行安全性評價，密切觀察藥物不良反應。

2.4 統計學方法

3 結果

3.1 2組患者治療前后晨僵、疼痛比較

治療組晨僵、疼痛改善效果顯著優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者治療前后晨僵、疼痛比較（）

表2 2組患者治療前后晨僵、疼痛比較（）

注：與對照組比較，★P＜0.05；與對照組同時間點比較，#P＜0.05

3.2 2組患者治療前后DAS28、HAQ比較

2組患者治療后，治療組DAS28評分增高，對照組DAS28評分降低，治療組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 2組患者治療前后DAS28、HAQ比較（）

表3 2組患者治療前后DAS28、HAQ比較（）

注：與對照組比較，★P＜0.05；與對照組同時間點比較，#P＜0.05

3.3 2組患者治療前后RF、CRP、ESR指標對比

治療組患者治療后RF、CRP、ESR均低于對照組治療后，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 2組患者治療前后炎癥指標對比（）

表4 2組患者治療前后炎癥指標對比（）

注：與對照組比較，★P＜0.05；與對照組同時間點比較，#P＜0.05

3.4 藥物不良反應

治療組1例患者出現胃腸道反應，對照組1例患者出現皮膚過敏，2組不良事件發生率差異無統計學意義（P>0.05）。停藥后不良反應均自行消失。

4 討論

類風濕關節炎（RA）是一種常見的慢性自身免疫性疾病，以全身和滑膜炎癥為特征。RA影響0.5%～1.0%的普通人群，尤其是婦女和老年人。如果控制不好，RA可能導致永久性關節損傷和殘疾[6]。使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）、疾病修飾抗風濕藥（DMARDs）、糖皮質激素和生物制劑可減輕癥狀并防止關節變形[7]。然而，目前的藥物治療對許多患者沒有產生足夠的反應，也可能產生長期副作用。例如，只有30%的患者單獨使用類風濕藥物MTX的疾病活動性較低，這是RA初始治療的主要藥物，但也可能導致許多不良反應。當MTX不能很好地控制RA時，可以將MTX與其他藥物（如NSAIDs、類固醇或其他DMARDs）聯合使用[8]。然而，非甾體抗炎藥的使用可能會受到限制，因為在治療過程中有胃腸道和心血管毒性的風險；類固醇和其他藥物也可能導致副作用；生物制劑可能太貴。

目前，中醫藥已被視為RA患者的基礎治療或輔助治療方法，臨床上應用多種中藥治療RA。許多中藥的抗炎和抗關節炎活性已在關節炎模型中得到驗證，并在RA患者的臨床試驗中得到驗證[9-10]。因此，中藥也可作為類風濕關節炎患者的替代或基礎治療藥物。MTX是一種用于類風濕關節炎治療的一線合成藥物[11-12]。由于MTX對許多患者的療效有限和不耐受，MTX聯合中草藥已成為近幾十年來中國治療類風濕關節炎的一線中西醫結合治療策略，可提高有效率[13]。

在中醫理論中，類風濕性關節炎屬于痹癥，是一組癥狀和體征與西醫定義的關節炎或其他風濕病相似的疾病。“痹”證的形成是由于一種邪氣，中醫的病因，包括風、寒、濕侵入人體，導致氣血循環不良，即所謂的“血瘀”。根據多年的臨床經驗和觀察，中醫的“化瘀”理論和活血中藥的使用在緩解RA患者的臨床癥狀、體征和炎癥活動指標方面有療效。活血化瘀、祛風寒濕方是治療類風濕關節炎的主要中藥方劑[14-15]。君藥雷公藤主要成分是雷公藤多甙（GTW），具有抗炎、鎮痛、免疫調節等作用。某些植物具有鎮痛和抗傷害作用，特別是烏頭屬植物白芍、防風。甘草中的化合物已被證實可增強NSAIDs和DMARDs的治療效果，川芎中的化合物川芎嗪也有類似報道[16]。

在為期12周的試驗中，MTX+活血通痹方治療可顯著改善RA的臨床體征和癥狀，包括晨僵持續時間、生活質量結果以及許多炎癥指標，如CRP、ESR和自身抗體RF。中草藥單一療法或聯合療法在緩解RA患者的臨床癥狀、體征和炎癥活動指標方面具有療效。活血通痹方配方中的草藥被證明具有多種藥理作用，如抗炎、鎮痛和免疫抑制。

我們的研究表明，MTX+活血通痹方通過癥狀和患者生活質量的改善使得這種聯合療法成為目前可用的RA患者的替代療法。但是，MTX+活血通痹方治療的長期療效和毒性有待進一步研究。