中藥聯合穴位敷貼治療肺癌相關性咳嗽的療效觀察*

姜靖潔 蘇羚子 劉 玉 甘姍珊 焦麗靜 龔亞斌

（上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200437）

據世衛組織國際癌癥研究機構（IARC）報告，在2020年，中國有300萬例患者因癌癥而死亡，其中180萬例患者死于肺癌，肺癌依舊是我國乃至世界死亡率最高的癌癥［1］。咳嗽是肺癌患者最常見的癥狀之一，對其生活質量造成嚴重的影響。《肺癌相關性咳嗽診療中國專家共識》［2］定義肺癌相關性咳嗽是因腫瘤或腫瘤并發癥或因腫瘤治療手段而引起的咳嗽。發生機制主要與腫瘤直接刺激、各種病原體感染導致的繼發性阻塞性肺炎、氣道神經源性炎癥及手術、放化療等治療手段引起氣道黏膜損傷后的不良反應相關［3］。西醫治療方法主要是病因治療、對癥止咳治療，療效有限，且部分患者不能耐受。中醫藥治療肺癌相關性咳嗽有較好的臨床效果。小青龍湯是《傷寒論》中治療痰濕咳嗽的經典方劑，有外散表寒、內化水飲之功。而肺癌患者經手術、放化療等西醫療法后易致肺氣虛，臨床用四君子湯益氣健脾，培土生金，補脾益肺而止咳。穴位敷貼近年來應用廣泛，常用于治療咳嗽，用辛散逐水的藥物在體表刺激經絡循環，內達臟腑，有溫肺化痰、降氣止咳之功效。筆者采用小青龍湯合四君子湯聯合穴位敷貼治療肺癌痰濕蘊肺型咳嗽取得良好的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：原發性支氣管肺癌診斷參照《中華醫學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南（2021版）》［1］；中醫辨證標準依照《中醫病證診斷療效標準》［4］，辨證為痰濕蘊肺證。納入標準：Ⅰa～Ⅲa期符合上述肺癌相關性咳嗽中西醫診斷標準；年齡18～80歲，能準確敘述癥狀；咳嗽持續2周以上；患者依從性好，能理解本研究的情況并簽署知情同意書。排除標準：無明確病理診斷者；預期生存期＜3個月者；嚴重肝腎功能不全、心血管疾病及造血系統疾病患者；妊娠或哺乳期患者。脫落標準：試驗過程中依從性差，影響有效性和安全性評價者；嚴重不良事件、并發癥和特殊的生理改變，不適合進行后續研究者；聯合用藥，尤其是與試驗藥物合用影響較大，會對臨床療效和安全性產生重大影響者；因其他各種原因療程未結束退出試驗、失訪或死亡者。剔除標準：未按試驗方案規定用藥者；雖符合納入標準但納入后未按試驗計劃實施者。

1.2 臨床資料 選取2019年5月至2022年3月在上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院腫瘤一科門診或病房就診的非小細胞肺癌術后（痰濕蘊肺證）咳嗽患者160例，采用完全隨機分組方法，分為治療組與對照組。對照組80例，其中有5例因未規律使用藥物而剔除，有2例疫情原因未及時復查而剔除。治療組80例，其中有2例因未規律使用敷貼而剔除，有3例因未及時復查而剔除。最終共計148例患者完成研究。兩組性別、年齡、肺癌類型等臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。本研究經上海中醫藥大學岳陽中西醫結合醫院的倫理委員會同意，審批編號：2019-073-01。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 治療組予以小青龍湯合四君子湯聯合穴位貼敷治療。1）小青龍湯合四君子湯：黨參15 g，白術15 g，茯苓15 g，炙麻黃9 g，桂枝9 g，炒白芍9 g，細辛3 g，干姜6 g，五味子9 g，炙甘草6 g，制半夏9 g。隨證加減：痰中帶血者加白及、仙鶴草；心悸失眠者加龍骨、牡蠣；脘腹痞悶者加陳皮、枳殼；食欲不振者加谷麥芽、焦三仙等。采用本院中藥房制劑室代煎機代煎400 mL，每日早晚各200 mL口服，飯后30 min服用，連續服用14 d。2）穴位敷貼。穴位敷貼方貼敷患者大椎穴及天突穴。方藥組成：白芥子1.5 g，甘遂3 g，細辛1.5 g，白芷1.5 g，丁香0.5 g，肉桂0.6 g，黃芩1.5 g。按比例研末，與鮮姜汁按1∶1比例混合，調成糊狀藥團，敷貼每貼取2 g藥團置于正方形敷貼材料泡沫內圈（6 cm×6 cm）中，壓扁成餅狀，與泡沫內圈高度齊平。所用材料均來自我院中藥房。每周3次，每次4～6 h，初次治療2 h，共治療14 d。對照組中藥口服同治療組，配合穴位空白敷貼方（安慰劑）貼敷患者大椎穴及天突穴。安慰劑由江陰天江藥業有限公司生產，在外包裝、顏色、氣味、形狀等方面與治療劑相同，不含中藥成分。每周3次，每次4～6 h，初次治療2 h，共治療14 d。

1.4 療效觀察 1）中文版萊斯特咳嗽生命質量問卷（LCQ-MC）［5］：包含身體健康領域的8個問題，心理領域的7個問題和社會領域的4個問題，1～7分代表生活質量較差至較好。各領域問題的平均分為該領域得分，3領域之和為總分。2）VAS咳嗽視覺模擬評分。3）外周血清細胞因子：治療前及治療14 d后取患者靜脈血，時間為晨起空腹，由本院檢驗科檢測外周血白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）水平。

1.5 療效標準［5］治愈：咳嗽及臨床體征消失。好轉：咳嗽減輕，痰量減少。無效：咳嗽癥狀無改善。以治愈+好轉例數統計總有效率。

1.6 統計學處理 應用IBM SPSS Statistic 26.0統計軟件。計量數據統計分析：符合正態分布，方差齊性，采用t檢驗，非正態分布數據采用秩和檢驗分析。計數資料統計分析采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后中醫咳嗽療效比較 見表2。治療后治療組總有效率顯著高于對照組（P＜0.01）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后LCQ-MC、VAS評分比較 見表3。治療后兩組LCQ-MC、VAS評分均較治療前顯著改善（P＜0.05），治療組改善更為顯著（P＜0.01）。

表3 兩組治療前后LCQ-MC、VAS評分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后LCQ-MC、VAS評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后同時期比較，△P＜0.01。下同。

組別治療組（n=75）對照組（n=73）時間治療前治療后治療前治療后LCQ-MC生理領域5.05±0.35 6.26±0.35*△5.11±0.39 5.16±0.42*心理領域3.88±0.95 4.33±0.79*△3.88±0.83 4.08±0.75*社會領域4.62±1.07 4.85±1.01*△4.67±1.01 4.69±1.02*總分13.56±1.73 15.43±1.55*△13.66±1.46 13.93±1.46*VAS 5.72±1.36 1.89±1.38*△5.95±1.44 4.51±1.61*

2.3 兩組治療前后外周血細胞因子水平比較 見表4。治療后，兩組IL-6、IL-8水平均顯著降低（P＜0.05），組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 兩組治療前后外周血細胞因子水平比較（pg/mL，±s）

表4 兩組治療前后外周血細胞因子水平比較（pg/mL，±s）

組別治療組（n=75）對照組（n=73）時間治療前治療后治療前治療后IL-6 6.80±11.23 3.09±3.73*6.33±8.15 3.23±3.40*IL-8 83.93±107.41 50.90±49.40*89.40±95.50 48.10±53.66*

3 討論

隨著國際社會對肺癌診療模式的重視與快速發展，肺癌治療手段十分豐富。除了傳統手術、化療、放療、靶向及免疫治療，中醫藥治療也逐步走進大眾視野，關于中醫藥治療肺癌的高水平循證醫學研究越來越多。中醫藥在扶正抑癌的同時，針對肺癌癥狀進行全程化管理。肺癌患者主要以咳嗽、咯血、胸痛、短氣、發熱等臨床表現為主。咳嗽是肺癌發生發展及治療過程中最常見癥狀之一。

肺癌相關性咳嗽屬中醫學“咳嗽”范疇，肺失宣肅，肺氣上逆，沖擊氣道，發出咳聲或伴咯痰。肺主氣、司呼吸，具有宣發肅降，通調水道之效，外邪內傷犯肺，津液運化失常，聚積為痰，痰濕毒邪阻滯于肺久成癌瘤，故有咳嗽、咯痰。小青龍湯出自張仲景《傷寒論》，方中以麻黃、桂枝為主，麻黃為肺經要藥，既能宣散濕邪，又能上開肺氣。《本草綱目》記載，麻黃有“發汗散寒，宣肺平喘，利水消腫”的功效。有研究者發現，麻黃提取液達到一定濃度起到抗病毒的作用，在肺癌及其他腫瘤治療中有著顯著效果［6］。Wei等［7］發現甲基麻黃堿、L-麻黃堿和D-偽麻黃堿等一些麻黃中的抗病毒成分可以抑制病毒復制、降低炎癥因子的釋放。桂枝一藥，辛、甘，微溫。《本草求真》云“桂枝，其體輕，其味辛，有升無降，故能入肺而利氣”。國內外對其藥理活性研究提示其具有抗炎、抗病毒、抑菌、抑制腫瘤等全方面作用［8］。二藥相須配伍，既能發散風寒，通陽合營，緩解全身疼痛，又能溫肺化飲，止咳平喘。干姜、細辛為臣，干姜辛，熱，《日華子本草》謂其有“消痰下氣”之功。細辛味辛，溫，入肺經。《別錄》謂其“溫中下氣，破痰，利水道，開胸中，除喉痹”。現代藥理學發現，其有抗炎、止咳平喘、抗病毒及抗腫瘤之效［9］。Cai等［10］研究發現細辛的提取物能夠顯著抑制腫瘤細胞系的細胞活性。干姜、細辛二藥溫肺化飲，兼助麻黃、桂枝二藥解表祛邪。痰飲襲肺，脾肺本虛，一味用辛溫發散藥物，容易傷肺，耗損津液，故佐以五味子、芍藥。二藥配伍，調暢肺氣，增強止咳平喘之功，以防諸藥溫燥太過，同時兼以扶助不足之陰。散收相配，相制相成。半夏燥濕化痰，和胃降逆，為佐藥。炙甘草益氣和中，調和于辛散酸收之間，兼佐、使之用。藥雖8味，配伍嚴謹，既可發表散寒，化飲平喘，又能斂肺兼顧正氣。

肺癌患者，久病正氣虧虛，邪毒入內，內傷臟腑，損及脾胃，無以運化水谷，氣機失常而久咳不愈。四君子湯源于《太平惠民和劑局方》，具有益氣健脾之功效。研究發現，其具有一定的抗腫瘤作用［11］。方中以黨參為君，補氣健脾。具有健脾燥濕，以助運化功效的白術為臣藥，配伍黨參，增強其益氣健脾之功。劉志強等［12］發現，白術能通過下調LR4及MyD88蛋白表達來抑制肺癌A549細胞侵襲。茯苓滲濕健脾，苓術合用，促進健脾除濕和運化之力的增強，為佐藥。《本經》言其“主胸脅逆氣……咳逆，口焦舌干”。侯瑋婷［13］發現茯苓中的活性提取物茯苓多糖可通過激活巨噬細胞、調節白介素水平等進行免疫調節和抗腫瘤。炙甘草甘緩和中以之為使。4藥配伍，皆平和之品，不熱不燥，平補不峻，補而不蘊，不偏不倚。

穴位敷貼療法是利用中藥對穴位的刺激作用來治療疾病的一種中醫外治療法。現代研究發現，貼敷于特殊經穴的藥物，能產生相應的藥理效應［14］，它可以有效地防止過多口服藥物在臨床上引起的不良反應，并具有一定的免疫調節和治療功能。本研究選取白芥子、甘遂、細辛、白芷、丁香、肉桂、黃芩及鮮姜汁制成穴位敷貼，取得較好干預效果。其中白芥子具有利氣豁痰、溫中散寒、通絡止痛等功效；甘遂瀉水逐飲、消腫散結；細辛散寒祛風、止痛通竅、溫肺化飲；白芷收斂止咳；丁香、肉桂溫化痰飲；黃芩清解肺熱，生姜辛散降逆。天突、大椎二穴均為治療咳嗽氣喘的肺系要穴。藥穴合用，共奏溫肺化痰，降氣止咳之功效。本研究結果顯示，治療后治療組總有效率高于對照組，治療組LCQ-MC評分、VAS評分改善均優于對照組，提示小青龍湯合四君子湯聯合穴位敷貼治療肺癌咳嗽（痰濕蘊肺證）患者，可提高其臨床療效，全方面改善臨床癥狀。在抗腫瘤免疫和炎性反應中各種細胞因子起著十分重要的作用，肺癌的發生、發展、侵襲和轉移、患者的生存質量、惡病質及生存期與IL-6、IL-8等細胞因子密切相關［15］。本研究顯示，兩組外周血清IL-6、IL-8均較治療前降低，與治療前比較差異有高度統計學意義。表明兩組均能改善患者外周血清細胞因子水平，改善機體炎癥反應，降低肺癌發展風險，從而提高臨床治療效果。

綜上所述，小青龍湯合四君子湯聯合穴位敷貼治療肺癌痰濕內蘊型咳嗽不僅可以有效緩解咳嗽癥狀，全面提高患者生活質量，且對外周血細胞因子的改善療效確切，可調節機體炎癥反應，降低肺癌發展風險。可將其作為臨床治療手段之一。