中藥注射液輔助治療小兒病毒性心肌炎療效的系統(tǒng)評價和Meta分析*

金信垚 吳源鴻 謝明斌 劉 強(qiáng)

（1.浙江省杭州市紅十字會醫(yī)院，浙江 杭州 310000；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310053）

病毒性心肌炎是指因病毒感染引起的彌漫性或局灶性心肌炎性細(xì)胞浸潤致使心肌組織纖維壞死或退行性變，最終導(dǎo)致不同程度的心臟和人體其他系統(tǒng)損害的疾病。臨床多見于青少年，其病情輕重不一，重者可發(fā)生心力衰竭、心源性休克或猝死。近年來由于病毒感染性疾病（如H1N1流感等）的不斷流行，本病的發(fā)病率也呈明顯上升的趨勢，據(jù)國內(nèi)外資料統(tǒng)計(jì)，病毒性心肌炎發(fā)病率已上升至心血管病中第4位，已成為加重社會負(fù)擔(dān)，危害廣大人民健康的常見疾病。

目前病毒性心肌炎的治療并不令人滿意［1］。對于病毒性心肌炎，單純西藥治療尚缺乏理想的藥物和治療方法。因此從中醫(yī)學(xué)的角度對病毒性心肌炎進(jìn)行深入探討，具有較高的臨床指導(dǎo)意義［2］。中藥復(fù)方可通過臨證加減調(diào)節(jié)人體陰陽氣血，使患者陰陽平衡，心神得養(yǎng)，百脈得暢，在我國廣泛應(yīng)用于病毒性心肌炎的治療［3］。傳統(tǒng)中藥的規(guī)范化及現(xiàn)代化是目前我國中醫(yī)藥研究的重要方向，開發(fā)和研究高效、毒副反應(yīng)小的中藥制劑已成為發(fā)展趨勢。中藥注射劑是我國中藥現(xiàn)代化的新劑型，為傳統(tǒng)單味或多味中藥經(jīng)提取而成的現(xiàn)代制劑，能更迅速地發(fā)揮中藥的作用，而且療效可靠，對早期病毒性心肌炎的治療具有重要意義［4］。故本研究旨在對中藥注射液輔助治療與單純西醫(yī)治療小兒病毒性心肌炎的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價及薈萃分析，意在為小兒病毒性心肌炎的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；研究對象為病毒性心肌炎患兒；干預(yù)措施為試驗(yàn)組采用中藥注射液治療聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，對照組為常規(guī)西醫(yī)治療；結(jié)局指標(biāo)為臨床療效總有效率，心電圖改善總有效率，心肌酶水平［肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白（cTnI）、乳酸脫氫酶（LDH）］，炎癥因子水平［腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）］等數(shù)據(jù)治療前后的變化。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述類文章、動物實(shí)驗(yàn)研究、系統(tǒng)評價及Meta分析等；回顧性分析、會議摘要、案例報(bào)告、專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等；重復(fù)發(fā)表的研究；試驗(yàn)組采用中藥復(fù)方、針灸或其他非中藥注射液的中醫(yī)治療手段；數(shù)據(jù)不全或數(shù)據(jù)無法提取的。

1.2 檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WanFang Data）、The Cochrane Library、Web of Science和PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索時限均從2007年1月至2020年12月發(fā)表的關(guān)于中藥注射液輔助治療與單純西醫(yī)治療小兒病毒性心肌炎的RCT。檢索方式采用主題詞和自由詞相結(jié)合。中文檢索詞包括：病毒性心肌炎、中醫(yī)、中西醫(yī)、中藥注射液；英文檢索詞包括：Viral myocarditis，traditional Chinese medicine，traditional Chinese and Western medicine，traditional Chinese medicine injection。以PubMed為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 篩選與資料提取

研究的標(biāo)題和摘要由2位審查員（金信垚、吳源鴻）獨(dú)立進(jìn)行篩選，如遇分歧，則加入第3位評審員（謝明斌）協(xié)助判斷。通過標(biāo)題和摘要篩選符合條件的所有研究均由2名獨(dú)立審查員（金信垚、吳源鴻）使用相同的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全文審查。第3位評審員（謝明斌）討論或參與解決不一致的風(fēng)險及質(zhì)量評價。提取資料并進(jìn)行交叉核對。資料提取內(nèi)容主要包括：1）研究特征（研究題目、出版年份、第一作者、發(fā)表期刊）；2）研究對象的基線特征（各組的樣本數(shù)、患者的性別比率、年齡）；3）干預(yù)措施及隨訪時間；4）結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價

由2名研究者按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險評價工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險［5］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

將所有RCT中的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行整理匯總后采用RevMan5.3軟件實(shí)施數(shù)據(jù)合并操作并進(jìn)行Meta分析。對于所有二分類變量的計(jì)數(shù)資料，采用相對風(fēng)險度（RR）作為其統(tǒng)一合并的效應(yīng)指標(biāo)；對于單位相同的連續(xù)型變量資料采用加權(quán)平均數(shù)（WMD）為效應(yīng)指標(biāo)；對于單位不相同的連續(xù)型變量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)。可信區(qū)間CI以95%計(jì)算。對于異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果中I2＜50%且P＞0.1時對各組數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之I2≥50%且P＜0.1時對各組數(shù)據(jù)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析［6-8］。若研究具有明顯的臨床異質(zhì)性，如試驗(yàn)對象、干預(yù)措施、隨訪時間具有明顯差異的RCT，根據(jù)其差異分組后采用亞組分析或敏感性分析等方進(jìn)行處理，或只行描述性分析。見圖2。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 964篇，經(jīng)逐步篩選剔除后，最終納入16個RCT［9-24］包括1 472名患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)檢索流程

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入RCT的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效總有效率 共納入16個研究［9-24］，其中中藥注射液輔助治療745例，單純西醫(yī)治療727例。Meta分析結(jié)果顯示，固定效應(yīng)模型兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=4.12，95%CI（2.91，5.83），P＜0.00001］，中藥注射液聯(lián)合輔助治療相比單純常規(guī)治療在提高病毒性心肌炎患兒的臨床療效總有效率方面具有優(yōu)勢。見圖3。

圖3 中藥注射液輔助治療與單純西醫(yī)治療臨床總有效率Meta分析

臨床療效總有效率亞組分析：共納入16個研究項(xiàng)目，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，清透外邪法中藥注射液輔助治療臨床療效總有效率優(yōu)于對照組［OR=3.78，95%CI（1.56，9.18），P=0.003＜0.01］；益氣養(yǎng)陰法中藥注射液輔助治療臨床療效總有效率優(yōu)于對照組［OR=4.02，95%CI（2.63，6.15），P＜0.00001］；回陽救逆法中藥注射液聯(lián)合輔助治療臨床療效總有效率優(yōu)于對照組［OR=4.81，95%CI（2.12，10.89），P=0.0002＜0.01］。各亞組間臨床療效總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［P=0.91＞0.01］。故認(rèn)為中藥注射液輔助治療在臨床上采用清透外邪法、益氣養(yǎng)陰法和回陽救逆法在臨床療效上均優(yōu)于單純西醫(yī)治療，但3種治療的臨床療效在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無明顯差別。見圖4。

圖4 中藥注射液輔助治療與單純西醫(yī)治療臨床總有效率亞組Meta分析

2.3.2 心電圖改善總有效率 共納入4個研究［12-14，18］，其中中藥注射液聯(lián)合治療組176例，單純西醫(yī)治療組168例。Meta分析結(jié)果顯示，固定效應(yīng)模型兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=3.66，95%CI（2.05，6.56），P＜0.0001］，提示中藥注射液輔助治療在提高病毒性心肌炎患兒的心電圖改善總有效率方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療組。見圖5。

圖5 中藥注射液輔助治療與單純西醫(yī)治療心電圖改善總有效率比較的Meta分析

2.3.3 心肌損傷標(biāo)志物水平 cTnI是心肌損傷標(biāo)志物的一種，為心肌特有的一種蛋白，在心肌損傷后3～12 h數(shù)值開始升高，12～24 h數(shù)值達(dá)峰值，有高特異性及高敏感性，窗口期長，在臨床常用于心肌損傷的評估［25］。結(jié)果顯示，中藥注射液輔助聯(lián)合治療在降低肌鈣蛋白cTnI水平方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療［WMD=-0.1，95%CI（-0.14，-0.07），P＜0.00001］。

炎性細(xì)胞的浸潤是病毒性心肌炎的組織學(xué)特征之一，可使心肌細(xì)胞壞死及凋亡，細(xì)胞溶解，間質(zhì)水腫，細(xì)胞膜損傷、通透性改變，釋放多種蛋白及酶入血，相關(guān)蛋白及酶主要包括：LDH、CK、CK-MB，相關(guān)指標(biāo)的變化有助于反應(yīng)心臟的功能變化，可準(zhǔn)確、有效測定及評估心肌功能、心肌損傷水平變化［26］。結(jié)果顯示：中藥注射液輔助治療在降低CK水平方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療［WMD=-90.78，95%CI（-120.26，-61.29），P＜0.00001］；中藥注射液輔助治療在降低CK-MB水平方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療［WMD=-10.59，95%CI（-14.41，-6.76），P＜0.00001］；中藥注射液輔助治療在降低LDH水平方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療［WMD=-24.94，95%CI（-33.12，-16.77），P＜0.00001］。

表3 中藥注射液輔助治療與單純西醫(yī)治療其他指標(biāo)的Meta分析結(jié)果

2.3.4 炎癥因子水平 病毒性心肌炎在發(fā)病過程中，炎癥因子導(dǎo)致的機(jī)體免疫激活，各炎癥因子之間的相互介導(dǎo)、級聯(lián)的疊加反應(yīng)相互形成網(wǎng)格，所導(dǎo)致的炎癥因子風(fēng)暴對心肌細(xì)胞造成的損傷，主要包括了TNF-α、IL-17等炎癥介質(zhì)［27-28］。中藥注射液輔助聯(lián)合治療在降低腫瘤壞死因子TNF-α［WMD=-8.22，95%CI（-11.62，-4.82），P＜0.00001］、IL-17［WMD=-15.22，95%CI（-23.59，-6.86），P=0.0004＜0.001］方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療組。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對病毒心肌炎認(rèn)識越來越深刻，其發(fā)病機(jī)制主要為病毒侵入心肌細(xì)胞，引起的心肌損傷以及免疫介導(dǎo)的心肌損害，并將其分為3個連續(xù)進(jìn)展階段，分別為病毒復(fù)制期、免疫反應(yīng)期、擴(kuò)張型心肌病與慢性心肌病期［2］；但對于急性心肌炎治療尚無明確行之有效的治療方案。一般包括常規(guī)治療如營養(yǎng)心肌治療、抗病毒治療、免疫調(diào)節(jié)治療、抗心律失常治療等。本研究采用Meta分析方法，納入16個中醫(yī)治療小兒病毒性心肌炎RCT進(jìn)行系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)：1）中西聯(lián)合治療的臨床療效總有效率、心電圖改善總有效率、心肌損傷標(biāo)志物水平及炎癥因子水平指標(biāo)影響均優(yōu)于單純西醫(yī)治療組，提示中藥注射液輔助治療對于小兒病毒性心肌炎的療效更佳。2）清透外邪法、益氣養(yǎng)陰法和回陽救逆法中藥注射液輔助治療三者在臨床療效總有效率方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療，但3種治療方法在提高病毒性心肌炎患兒的臨床療效總有效率方面無明顯差異。本研究證明中藥注射液輔助治療通過調(diào)整機(jī)體的陰陽平衡狀態(tài)，扶正祛邪，對輔助治療小兒病毒心肌炎具有一定的效果，具有一定的臨床參考價值。但中藥注射液辨證施治對于不同證型患兒的治療效果及中藥發(fā)揮增效減毒的機(jī)制尚需進(jìn)一步深入研究。

本研究還是存在相對的局限性：1）本研究雖然納入了16個RCT研究，樣本量適中，但是因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究未提及樣本量的計(jì)算、隨機(jī)分組方式，未采用盲法及方案隱藏，均導(dǎo)致研究風(fēng)險偏倚的增加，從而影響了最終結(jié)果的可靠性；2）由于中醫(yī)辨證分型及用藥的主觀因素影響較大，各研究也未具體納入患兒的四診及辨證，在進(jìn)行治法的亞組分析中，可能對結(jié)果的準(zhǔn)確性和實(shí)用性帶來一定的影響；3）由于各研究中各家臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)的水平參差不齊，采集的數(shù)據(jù)及指標(biāo)有較大的差別，但受限于研究的數(shù)量，無法進(jìn)行亞組的分析，使得結(jié)果具有一定的臨床異質(zhì)性。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，中藥注射液輔助聯(lián)合治療優(yōu)于單純應(yīng)用西醫(yī)治療。但受研究數(shù)量及質(zhì)量的限制，仍需開展更多的大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究，使中西醫(yī)聯(lián)合治療的方案獲得更多科學(xué)可靠的證據(jù)，為中西醫(yī)結(jié)合治療病毒性心肌炎的臨床研究起到進(jìn)一步的指導(dǎo)推動作用。