參麻健腦湯聯合多奈哌齊治療血管性癡呆認知功能障礙35例

陳之虎 文義雄 王春曉 李照學

血管性癡呆是由出血性腦病變、缺血性病變、循環障礙引起的血流灌注不足，造成腦組織損傷，出現以認知功能減退為主的臨床綜合征[1]。隨著老齡化加劇，腦血管病變的發病人群逐年增多，血管性癡呆的發病率也逐年上升，給家庭及社會造成沉重的負擔[2]。中醫藥在腦血管病變的臨床治療中具有豐富的經驗，具有多靶點、整體調節、多層次、療效穩定、副作用少等特點，在治療血管性癡呆具有良好的前景[3]。中醫將血管性癡呆歸為“呆病”的病證范疇，通常發病于腦中風之后，病位在腦，以氣血虧虛為本，以肝陽上亢、瘀血阻絡為主要標實[4]。腦為元神之府，機體氣血虧虛，可導致腦髓失養，瘀阻脈絡，上擾腦竅，可發為神情呆板、智能減退等癥狀。氣血相互為用，氣虛則不能行血或無法攝血，導致血離脈道，形成離經之血，繼而形成瘀血，瘀結于腦竅，發為呆病。本研究結合血管性癡呆“氣虛血瘀陽亢”的病機特點，重點從分子學水平和血流動力學角度探討參麻健腦湯對血管性癡呆的療效，現將結果總結如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2019年12月到2021年12月瓊海市中醫院神經內科收治的76例血管性癡呆認知功能障礙患者，根據隨機數字表法分為對照組39例和治療組37例。對照組脫落4例，剩余35例中男19例，女16例；年齡46～79歲，平均(61.32±9.46)歲；病程1～3個月，平均(2.18±0.53)個月；文化水平初中15例，高中及以上20例；癡呆分級分為輕度21例、中度14例。治療組脫落2例，剩余35例中男22例，女13例；年齡47～78歲，平均(61.05±9.71)歲；病程1～3個月，平均(2.05±0.58)個月；文化水平初中18例，高中及以上17例；癡呆分級分為輕度19例、中度16例。兩組患者一般資料無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。本院經瓊海市中醫院倫理委員會批準(批準文號：QH2019102107)。

1.2 納入標準

(1)滿足《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準》中血管性癡呆的診斷標準[5]，認知功能較之前減退，有腦血管病的診斷依據，癡呆在卒中后3個月內，突然出現認知功能減退；(2)滿足《中藥新藥臨床研究指導原則：試行》中氣虛血瘀陽亢證的診斷標準[6]，主癥為智能減退、煩躁不安、腰膝酸軟、神呆懶言，次癥為心悸、四肢拘急、口唇紫紺、肌膚干燥、耳鳴，舌胖苔膩，脈細數。(3)精神正常，能正常溝通交流；(4)獲得患者簽訂的知情同意書。

1.3 排除標準

(1)抑郁、焦慮、精神分裂等其他精神病變；(2)嚴重神經功能缺損；(3)機體心、肺、肝、腎等主要器官嚴重功能不全；(4)藥物、激素等其他因素影響認知功能；(5)近1個月內進行抗癡呆、益智、營養神經、抗精神類等相關治療；(6)帕金森病、腦炎、癲癇等其他病變引起的癡呆；(7)過敏體質或對本文藥物明確過敏史。

1.4 分組與治療

對照組：口服多奈哌齊片(衛材藥業有限公司，5 mg/片，生產批號：20191008，20200516，20210318)，每日1次，每次5 mg，持續口服1個月后，劑量調整為每次10 mg，共治療3個月。

治療組：在對照組基礎上，聯合參麻健腦湯治療，方中組成：人參10 g、天麻10 g、川芎15 g、鬼箭羽10 g、黃芪20 g、三七6 g、鉤藤10 g、石菖蒲12 g、當歸15 g、紅花10 g、甘草6 g、遠志10 g，水煎服，每劑取汁300 mL，分2次口服，連續治療3個月后統計療效。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 參考《中藥新藥臨床研究指導原則:試行》中氣虛血瘀陽亢證的癥狀進行量化評分[6]，各癥狀根據4級法記為0-3分，各癥狀總分為證候積分，擬定：(1)基本控制，癥狀基本消失，證候積分降低≥85%；(2)顯效，癥狀顯著減輕，證候積分降低≥50%；(3)好轉，癥狀減輕，證候積分降低≥30%；(4)無效，癥狀無改變，證候積分降低<30%。總有效率=(35-無效例數)/35×100%。

1.5.2 癡呆程度 對患者的癡呆程度運用癡呆評定量表(clinical dementia rating, CDR)評估[7]，由同組具有三年以上評估經驗的主治醫師進行，詢問對象包括患者本人及知情者，問題類型包括患者記憶問題、定向問題、判斷解決問題、個人照料、業余愛好、社會事物、定向力、記憶力等內容，按照正常、可疑、輕、中、重五級法記為0、0.5、1、2、3分，癡呆越重則分值越大。

1.5.3 認知功能 使用中簡易精神狀態量表(mini-mental state examination, MMSE)對患者的認知功能進行評估[8]，由同組具有三年以上評估經驗的主治醫師進行評估，分為回憶力、記憶力、定向力、語言、延遲記憶、注意力等30項內容，分值越大認知功能越好，MMSE>24分為認知功能正常，MMSE≥21分為輕度癡呆，MMSE10～20為中度癡呆，MMSE≤9分為重度癡呆。

1.5.4 記憶功能 使用中國臨床記憶量表(clinical memory scale, CMS)對患者的記憶功能進行評估[9]，由同組具有三年以上評估經驗的主治醫師進行評估，包括指向記憶、圖像記憶、聯想學習、無意義圖形再認、人像特點聯系回憶五項內容，每項評估獲得粗分，再由粗分計算獲得記憶商(memory quotient, MQ)，前兩項為聽覺記憶，直接播放提前錄制的語音，中間兩項屬于視覺記憶，在規定時間向患者呈現圖片，最后1項為視覺、聽覺結合，醫師在呈現圖片同時進行圖片特點描述。分值越高，記憶功能越好。

1.5.5 生化指標 于治療前后，采集患者晨起空腹的肘部靜脈血4 mL，經離心處理15分鐘，采集上層清液，在自動酶標儀(邁瑞 MR-96A型)上使用酶聯免疫法檢測血清中腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、類胰島素1號生長因子(insulinlike growth factor-1, IGF-1)、同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)的水平，試劑盒由邁瑞公司生產。

1.5.6 無創血流動力學 使用彩色多普勒超聲儀(GE醫療，Versana Balance型)檢測腦部的無創血流動力學水平，由同組具有3年以上超聲檢查經驗的主治醫師進行，容積為2～4 mm，相控陣探頭頻率1.5～2.0 MHz，患者取俯臥位，經枕窗探查，置于血管血流信號最明亮處，聲束與血流方向夾角低于60°，觀察測定基底動脈、前動脈、中央動脈、后動脈的平均血流速度(mean flow velocity,Vm)。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組在治療3個月的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血管性癡呆患者治療效果比較(例)

2.2 兩組患者的認知功能和癡呆程度比較

兩組患者治療后的MMSE較治療前增大，CDR較治療前減小(P<0.05)；治療組的MMSE大于對照組，CDR小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血管性癡呆患者的MMSE、CDR比較分)

2.3 兩組患者的記憶功能比較

兩組患者治療前CMS各項評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后的CMS各項評分較治療前增高，且治療組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血管性癡呆患者指向記憶、圖像記憶、聯想學習、無意義圖形再認、人像特點聯系回憶比較分)

2.4 兩組患者的生化指標比較

兩組患者治療前的BDNF、IGF-1、Hcy比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后的BDNF、IGF-1較治療前升高，Hcy較治療前下降(P<0.05)；治療組的BDNF、IGF-1高于對照組，Hcy低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血管性癡呆患者的BDNF、IGF-1、Hcy比較

2.5 兩組患者的無創血流動力學比較

兩組患者治療后基底動脈、前動脈、中央動脈、后動脈的Vm較治療前增大(P<0.05)；治療組基底動脈、前動脈、中央動脈、后動脈的Vm大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血管性癡呆患者基底動脈、前動脈、中央動脈、后動脈的Vm比較

3 討論

血管性癡呆患者是由于腦血管病變引起的神經組織損傷，進而導致大腦功能減退，出現記憶力、認知力、情緒障礙等認知功能障礙[10]。血管性癡呆約占癡呆發病率的70%左右，早期病變具有可逆性，在早期給予有效的治療或干預，對延緩病情發展和改善認知功能具有重要臨床意義[11]。多奈哌齊屬于乙酰膽堿酯酶抑制劑，能長效性、選擇性、可逆性抑制乙酰膽堿酯酶活性，降低神經突觸乙酰膽堿的分解，有助于改善血管性癡呆患者的認知功能[12]。由于血管性癡呆的病機復雜，與中樞膽堿能、氧化自由基、神經細胞凋亡、血管內皮功能、炎癥反應等多種機制有關，單純的西藥治療難以取得理想治療效果[13]。Hcy參與多種腦血管病變的發生與發展，與血管性癡呆患者認知功能障礙密切相關，具有細胞毒性作用，可損傷血管內皮細胞，還能促進神經元凋亡，加快動脈粥樣硬化形成，導致認知功能降低[14]。BDNF是重要的神經元營養因子，能抑制神經細胞凋亡，抗氧化反應，保護神經元功能，還能促進損傷神經元修復及再生，調節海馬突觸可塑性，改善學習記憶等功能[15]。IGF-1屬于神經生長因子，能清除β淀粉樣蛋白，降低神經細胞凋亡，還能調節海馬區乙酰膽堿的分泌，改善空間學習能力[16]。

中醫認為，氣血是腦部活動重要的物質基礎，氣血虧虛則腦髓失養，易出現神志不清、遺忘等癥狀。血管性癡呆患者多年老體弱，氣虛血虧，氣虛無力推動血行，氣病及血，導致氣滯血瘀，瘀阻腦竅，腦髓失于濡養[17]。《千金翼方》中描述“腦竅瘀血阻絡可使人健忘”。《血證論》中描述“血在上，濁蔽而不明”。因此，瘀血是導致癡呆的重要病理因素。肝主疏泄，可藏血，能調暢氣機、血量，癡呆的重要病因為情志不悅，與肝密切相關，心氣虛則精神不振，驚恐悲傷、憂愁抑郁可導致健忘、眩暈等，肝郁化火，肝陽不得潛藏，向上亢逆，繼而出現健忘[18]。

本文選用參麻健腦湯治療，選取人參、天麻用作君藥，人參能大補元氣、健脾養胃、安神健腦，天麻能平肝熄風、平抑肝陽、通絡解痙，常用于肝陽上亢等證。鬼箭羽、川芎、黃芪、當歸用作臣藥，鬼箭羽能破血通絡、消腫解毒；川芎能行氣活血、通達氣血，可引諸藥入血分，上行頭目，直入腦竅；黃芪能健脾益氣，增強人參補氣的功效；當歸能活血養血、通經止痛。三七、石菖蒲、鉤藤、紅花、遠志用作佐藥，三七能散瘀通絡；石菖蒲能豁痰開竅、活血理氣、利濕祛風；鉤藤能平肝熄風、清熱定驚；紅花能活血祛瘀、通經止痛；遠志能祛痰解郁、益智安神。甘草用作使藥，能補中益氣、調和諸藥。全方合用，共同發揮健脾益氣、活血祛瘀、通經止痛、平肝潛陽、益智安神的作用。現代藥理研究表明，人參中含有大量多肽類、氨基酸類、苷類、多糖類物質，能改善神經元退行性紊亂，抗氧化、抗衰老，修復海馬神經細胞損傷，對提高認知功能具有積極意義[19]。天麻中含有天麻素、多糖、氨基酸、嘌呤類物質，能降低脂質過氧化反應，降低腦組織氧化損傷，改善學習和記憶功能[20]。鬼箭羽能清除氧化自由基，提高大腦乙酰膽堿水平，調節海馬神經遞質，增強血液灌注，有效改善認知功能[21]。

本文顯示，治療組的療效高于對照組，且MMSE、CDR、CMS各項評分和血清BDNF、IGF-1、Hcy的改善程度均優于對照組，提示參麻健腦湯可提高血管性癡呆的療效，能進一步改善患者的認知功能和記憶功能，降低癡呆程度，顯著改善認知功能障礙癥狀。張會芹等[22]研究也證實參麻益智方對輕中度血管性癡呆的療效確切，能改善患者認知功能和神經功能缺損程度。而本研究不僅證實了參麻健腦湯對血管性癡呆的療效，并從分子水平探討了其可能的作用機制。

基底動脈是顱腦重要的血液供應系統，血流灌注不足，可導致腦組織缺血性壞死，引起腦皮質、海馬組織等損傷，影響認知功能。腦部前動脈、中央動脈、后動脈的Vm是反映腦部血液灌注的重要指標[23]。本文顯示，治療組基底動脈、前動脈、中央動脈、后動脈的Vm大于對照組，提示參麻健腦湯能進一步改善血管性癡呆患者腦組織的血流動力學水平，對提高腦部血液循環具有積極意義。

綜上所述，參麻健腦湯聯合多奈哌齊治療血管性癡呆的療效確切，能減輕認知功能障礙癥狀和癡呆程度，提高患者的記憶功能，改善顱內血流動力學水平，可能與調節BDNF、IGF-1分泌有關。