閾值下導航激光治療慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變療效分析

張 蘇,姚 進

0 引言

慢性中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(chronic central serous chorioretinopathy，cCSC)是一種常見的視網膜血管性疾病，病程多超過3mo[1]，其機制可能與脈絡膜血管擴張、高通透性及視網膜色素上皮(retina pigment epithelium，RPE)的屏障功能受損有關。熒光素眼底血管造影(fluorescence fundus angiography,FFA)檢查表現為近黃斑中心凹旁一個或多個熒光滲漏點[2-3]，呈炊煙狀上升或墨漬樣彌散擴大。持續視網膜下積液造成RPE萎縮和視網膜光感受器功能受損，造成視功能嚴重損傷，預后不佳。目前臨床上治療cCSC的主要方法有傳統局灶性激光光凝、半量光動力療法(photodynamic therapy,PDT)、577nm微脈沖激光(subthreshold micropulse laser,SML)和玻璃體腔抗VEGF藥物注射等[4-9]。傳統視網膜激光原理為熱凝固效應，會對正常視網膜組織造成損傷，僅用于治療遠離黃斑中心凹滲漏點的cCSC病例，具有一定局限性。577nm SML與PDT治療可用于治療滲漏點位于黃斑中心凹或近黃斑中心凹區域的cCSC。PDT費用昂貴為有創治療，可引起RPE萎縮、中心暗點或脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization,CNV)[10-12]。577nm SML為治療cCSC的無創、較為安全的方法，但操作時無法直視激光燒灼反應，且缺乏標準治療規范，其療效尚存有爭議。智能精準靶向導航激光系統是一種新型視網膜眼球跟蹤眼底激光傳輸系統，具有精準、無創、可重復等特點，彌補了傳統治療的局限性，縮短cCSC患者病程，改善視功能預后。本研究回顧性對比智能精準靶向導航閾值下能量激光與SML治療近黃斑中心凹的cCSC療效，以期為臨床治療cCSC提供更為安全、有效和經濟的治療方法。

1 對象和方法

1.1對象回顧性分析2020-01/2021-01在南京醫科大學附屬眼科醫院進行治療的cCSC患者。本研究經南京醫科大學附屬眼科醫院倫理委員會批準，并遵守《赫爾辛基宣言》原則，患者及其家屬均簽署了知情同意書。

1.1.1納入標準(1)經眼底檢查、光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)及熒光素眼底血管造影(FFA)檢查后確診為病程超過3mo的cCSC患者，伴有視力下降、視物變形和(或)對比敏感度下降；(2)滲漏點位于黃斑中心凹500μm以內；(3)未經過任何藥物或激光等治療；(4)無其他的眼底病變。

1.1.2排除標準(1)滲漏點位于黃斑中心凹無血管區500μm以外或合并多個滲漏病灶；(2)既往接受過視網膜激光、PDT、玻璃體腔藥物注射等治療;(3)合并視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、年齡相關性黃斑變性等視網膜或脈絡膜疾病；(4)繼發或合并脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)者；(5)合并全身疾病、肝腎功能不全和嚴重過敏病史；(6)拒絕簽署手術同意書及不能嚴格隨訪觀察及相關資料不全者。

1.2方法所有患者由一名專業眼底病專科醫師診斷，并經最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、OCTA、FFA和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)等檢查后確診為cCSC。FFA顯示高熒光滲漏點在近黃斑中心凹處。本研究根據治療方式不同分為靶向導航治療組(靶向導航組)和SML治療組(SML組)。

1.2.1智能精準靶向導航激光閾值下能量治療采用智能精準靶向導航激光系統(532nm double-plused YAG Laser, OD-OS GMBH, Teltow)。治療前導入FFA圖像與實時眼底照相合成，設置視盤及黃斑保護區并規劃治療點。應用閾值下能量封閉中漿滲漏點，即光斑直徑根據病灶大小選擇在50～100μm，脈沖持續時間為50～100ms，能量滴定從50mW起始(50～70mW)，以視網膜剛剛可見淡黃色光斑時的能量作為Ⅰ級閾值能量。通過降低能量及脈沖時間直至激光斑不可見，為治療所需閾值下能量，研究中所用閾值下激光能量約為Ⅰ級閾值能量的80%。

1.2.2577nm閾值下微脈沖治療采用IQ 577nm激光器(MicroPulseTxCell Scanning Laser Delivery System; Iridex, Mountain View, California)進行微脈沖治療。治療參數：光斑直徑160μm，曝光時間200ms,占空比5%,光斑間隔為0。治療范圍：根據FFA顯示的滲漏點及其周圍約50μm范圍內。采用Ⅰ級閾值能量的50%進行治療。

1.1 一般資料 回顧性分析本中心2010年1月至2018年7月收治的接受開顱夾閉手術治療的顱內破裂動脈瘤患者的臨床資料。蛛網膜下腔出血經頭顱CT證實，顱內動脈瘤均經CT動脈造影(CTA)和(或)數字減影血管造影(DSA)證實。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2.3檢查方法所有患者均于治療前和治療后2wk，1、3、6mo分別進行BCVA、眼底照相、FFA和OCTA檢查。

1.2.3.1BCVA 采用E字視力表檢查患者視力，記錄結果由小數視力換算成LogMAR視力進行描述及統計分析。

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1.2.3.2FFA及ICGA 采用共焦激光同步血管造影系統(Heidelberg Spectralis，HRA)進行檢查。經熒光素鈉皮試結果為陰性后，在患者手臂建立靜脈通道，拍攝雙眼自發熒光后，抽取20%熒光素鈉溶液3mL，在5s內將溶液快速注入靜脈內，并對眼底情況進行動態拍攝。

1.2.3.3黃斑區視網膜及脈絡膜厚度采用OCTA(RTVue XR Avanti)系統EDI模式對患眼黃斑區進行水平和垂直掃描，記錄經黃斑中心凹的全視網膜厚度(central macular thickness,CMT)。系統自帶測量標尺測量RPE高反射線外緣至鞏膜內層反射線的垂直距離，即黃斑中心凹視網膜下積液(subretinal fluid,SRF)高度[13]。

1.2.3.4黃斑區視網膜血流密度OCTA采用血流成像模式，掃描區域為3mm×3mm范圍，掃描質量系數≥6/10，圖像分辨率為304像素×304像素，橫向和縱向掃描各需3s。分別記錄視網膜淺層毛細血管叢(superficial capillary plexus, SCP)、視網膜深層毛細血管叢(deep capillary plexus, DCP)的血流密度和黃斑中心凹無血管區(foveal avascular zone, FAZ)面積等數據。

2 結果

2.1一般資料分析本研究中共納入靶向導航組患者19例23眼和SML組患者17例17眼，平均年齡分別為49.13±10.27、46.76±7.32歲，其中靶向導航組患者男性18例(95%)，SML組患者男性13例(77%)。兩組患者年齡、性別、BCVA、CMT、SRF、SCP、DCP和FAZ比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2治療前后視力和視網膜形態改變

2.2.1BCVA 兩組患者治療前后BCVA時間及組別有差異(F時間=18.386，P時間<0.001；F組別=4.139，P組別=0.049)，時間和組間交互無差異(F時間×組別=1.100，P時間×組別=0.344)。靶向導航組患者BCVA值術后1、3、6mo較術前顯著降低(均P<0.05)，SML組患者BCVA值術后3、6mo較術前顯著降低(均P<0.05)，兩組患者BCVA值在術后3、6mo差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療后各時間與治療前BCVA比較

2.2.2CMT 兩組患者治療前后CMT具有時間和組間差異(F時間=31.477，P時間<0.001；F組別=4.416，P組別=0.042)，時間和組間交互無差異(F時間×組別=0.852，P時間×組別=0.426)。靶向導航組患者CMT術后2wk，1、3、6mo較術前顯著降低(均P<0.05)，SML組患者CMT術后1、3、6mo較術前顯著降低(均P<0.05)，兩組患者CMT術后1mo差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患眼治療前后不同時間CMT改變情況比較

2.2.3SRF 兩組患者SRF吸收情況組間差異具有統計學意義(Waldx2=4.874,P=0.027)，靶向導航組患者SRF完全吸收率高于SML組患者。時間差異具有統計學意義(x2=22.961,P<0.05)，與術后2wk比較，術后3、6mo SRF完全吸收率顯著升高(均P<0.05)，見表4。

表4 兩組患眼治療后不同時間SRF吸收情況比較 眼(%)

2.2.4黃斑區視網膜血流密度兩組患者治療前后不同時間SCP、DCP及FAZ比較，差異均無統計學意義(F時間=0.963、1.439、1.413，P時間=0.430、0.224、0.246；F組別=0.298、0.391、0.101，P組別=0.589、0.536、0.752；F時間×組別=0.786、1.022、1.361，P時間×組別=0.498、0.391、0.255)，見表5。

表5 兩組治療前后各時間視網膜血流密度改變情況對比

2.3智能精準靶向導航激光閾值下能量治療cCSC示例男性患者，42歲，主訴右眼視力下降約4mo。根據眼底檢查、FFA和OCT等檢查診斷為cCSC。患者治療前BCVA(LogMAR)為0.30，CMT為363μm，SRF為204μm。經智能精準靶向導航激光閾值下能量治療后2wk BCVA(LogMAR)提高為0，CMT減輕至266μm，SRF吸收至178μm。治療后1mo SRF完全吸收，CMT減少至161μm。隨訪術后3mo SRF未復發，見圖1、2。

圖1 治療前后cCSC患者右眼眼底情況對比圖 A：治療前cCSC右眼眼底彩照；B、C：FFA聯合OCT。FFA可見黃斑區拱環鼻側一滲漏點，對應OCT見RPE局灶性不均勻脫離；D：Navilas精準導航激光閾值下能量治療前在導入FFA圖像與眼底相匹配，黃圈為設置的視盤及黃斑保護區，綠點為規劃的治療點；黃斑區血管弓附近為治療前參考的滴定激光斑反應；E：治療6mo后右眼眼底彩照；F、G：治療6mo后FFA聯合OCT。FFA未見明顯滲漏，對應OCT見SRF完全吸收，CMT較治療前減低。

3 討論

cCSC患者黃斑區反復或持續存在的SRF加重視網膜光感受器損傷和RPE萎縮，造成視功能不可逆性損傷[14]，且與病程長短顯著相關。因此，cCSC的早期臨床干預對患者預后大有裨益。

傳統局灶性視網膜激光治療滲漏點位于近黃斑區中心凹的cCSC風險較高。成熟的眼科醫師亦需平均3～5個激光斑才能成功瞄準單個滲漏點，后期光斑重疊融合也會導致患者出現視物旁中心暗點或對比敏感度下降等嚴重并發癥[15]。PDT可通過改善脈絡膜血管微循環、降低脈絡膜血管通透性和減少異常血管滲漏[10-12,16-17]以促進SRF吸收，但易出現嚴重并發癥，如部分患者對光敏劑(維替泊芬等)的嚴重藥物過敏反應、術后RPE萎縮、永久性脈絡膜缺血和繼發性CMV形成[18-19]等，因此患者接受度較低[20]。SML是目前臨床治療cCSC較為廣泛的方法，減少了傳統視網膜激光能量對視網膜的損傷，但因操作時無法直視激光燒灼反應，無法評估是否有效治療局部滲漏灶，且缺乏標準治療規范，術后療效良莠不齊[5，21-23]。

智能精準靶向導航激光通過將計算機輔助圖像識別、軟件實時跟蹤眼球技術引入到眼底激光設備中，以提高治療視網膜和黃斑疾病精準性和可重復性。由內置相機獲取高清眼底影像或導入其他設備(如FFA、Angio OCT或OCT等)的圖像輔助進行數字化治療方案規劃。近黃斑中心凹的閾值能量激光治療主要是通過封閉局部的RPE病灶，促進愈合反應發生并募集周圍正常RPE細胞，或直接刺激滲漏點附近的RPE細胞，激活RPE的泵送功能以促進SRF吸收[15，24]，但易破壞Bruch膜而導致視網膜外節受損并誘發CNV。閾值下激光能量的應用可大大降低對視網膜光感受器損傷。Wood等[20]總結了16項關于閾值下能量激光治療cCSC的研究，發現閾值下激光能量可有效減輕視網膜水腫，并提高患者視力。智能精準靶向導航系統閾值下能量激光治療黃斑疾病，可將激光熱能局限于RPE層內，以減少對正常視網膜組織的損傷，大大降低了上述并發癥的發生率，并對初始無效或復發cCSC患者可在同一治療區域內進行重復治療。動物模型中通過多模態成像、組織病理學和代謝研究等方法驗證了閾值下能量激光對視網膜組織的最小損傷作用，為閾值下能量激光治療黃斑疾病提供理論依據[25-26]。臨床上，智能精準靶向導航閾值下能量激光治療糖尿病性黃斑水腫也取得了令人滿意的療效[27-28]。因此，智能精準靶向導航閾值下能量激光可能是治療cCSC更有效、安全、經濟、可重復的治療方法。

本研究對比智能精準靶向導航閾值下能量激光與577nm SML治療cCSC的療效，發現兩組患者在治療后1mo BCVA均改善。但靶向導航組在術后早期視網膜形態便迅速恢復，治療后2wk內CMT明顯減輕和SRF吸收。而SML組在治療后1mo CMT才開始出現改變，這與石薇等[29]研究結果一致，其研究結果表明，在對比SML與PDT治療cCSC時，發現在治療后1mo，SML組視網膜下積液開始吸收，較PDT組吸收延遲，導致組間在治療后1mo時CMT出現差異。但是由于PDT費用昂貴，光敏劑過敏等患者禁用，有一定的局限性。本研究結果表明智能精準靶向導航閾值下能量激光能在治療后早期迅速促進黃斑區視網膜水腫消退和RPE下積液吸收，視網膜形態的恢復明顯早于SML。既往研究表明SRF與局灶性RPE功能障礙和損傷相關。持續或反復發生的SRF提示RPE可能存在彌漫性損傷，造成視網膜光感受器外節丟失，患者視力預后極差[2]。智能精準靶向導航閾值下能量激光治療能有效縮短cCSC患者病程，促進SRF的完全吸收，減少對視網膜光感受器的損傷，有利于視功能恢復。治療后3～6mo，靶向導航組和SML組間CMT和SRF無明顯差異，說明智能精準靶向導航激光治療cCSC的遠期療效并不遜于SML。黃斑部中央直徑約350μm范圍內缺乏視網膜毛細血管，僅有視網膜光感受器細胞和膠質細胞，主要由脈絡膜血管滋養，該區域即為FAZ。觀察黃斑區視網膜微循環可反映脈絡膜血循環情況。有研究表明，脈絡膜血循環障礙導致血管擴張、通透性增加和液體滲漏，造成RPE細胞間緊密連接被破壞而形成SRF[2]。因此，CSC早期因脈絡膜循環障礙導致黃斑區視網膜水腫，繼而淺層和深層視網膜血流減少。本研究所有納入cCSC患者治療前SCP和DCP平均值均超出正常視網膜血流密度參考值范圍。但靶向導航組和SML組治療前后視網膜淺層、深層血流和FAZ無明顯改變。這可能是因為智能精準靶向導航閾值下能量激光和SML均未能直接封閉脈絡膜異常血管病灶，因此對脈絡膜和視網膜血流無明顯影響。目前針對CSC與視網膜血流改變相關研究較少，不同學者對此眾說紛紜[1,3]。未來還需更多CSC和視網膜血流改變間研究以進一步探討二者間相關性。

圖2 治療前后OCTA隨訪模式圖(En face聯合OCT) A：治療前；B：治療后2wk；C：治療后1mo；D：治療后3mo；E：治療后6mo，SRF逐漸減少至已完全吸收，但cCSC導致黃斑區RPE層紊亂仍存在，未見明顯激光斑痕跡和血流信號。

綜上所述，智能精準靶向導航閾值下能量激光治療可選擇性地將高熱能量集中在RPE層，活化周圍的RPE遷移、增殖到病灶部位，提高脈絡膜視網膜代謝，同時也避免了對光感受器及脈絡膜毛細血管的損傷。智能精準靶向導航閾值下能量激光治療cCSC可迅速改善視網膜形態，縮短病程并促進視功能恢復，具有顯效時間快、費用低、無創、可重復等優點。本研究未來仍需長期、大樣本的臨床隨機試驗研究以觀察智能精準靶向導航閾值下能量激光治療cCSC的有效性和安全性。