熱療聯(lián)合動脈灌注化療栓塞對局部復發(fā)鼻咽癌的臨床應用價值

邢 輝， 徐 舒

局部晚期鼻咽癌預后較差，特別是接受根治性放化療復發(fā)的患者隨著腫瘤負荷的增大，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，且傳統(tǒng)治療方法難以改善如破潰出血、器官功能受損、疼痛、感染等。局部復發(fā)患者因解剖部位特殊、多有接受過標準放化療史、營養(yǎng)狀況差、病情復雜，采用熱療聯(lián)合動脈灌注栓塞治療的主要目的是降低腫瘤負荷、緩解癥狀、改善生存質(zhì)量，但對于這類患者臨床上尚無統(tǒng)一的治療方案。本研究在對癥治療的同時，利用全身熱療聯(lián)合區(qū)域性低劑量動脈灌注（動脈給藥裝置）治療局部晚期鼻咽癌患者，取得了滿意的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

2018年12月至2020年12月在廣州中醫(yī)藥大學金沙洲醫(yī)院收治的經(jīng)病理學確診為未分化型非角化性鼻咽癌患者60例，其中男性34例，女性26例，年齡（55±6）歲。所有患者既往均接受過標準放化療，但病情復發(fā)或者未得到控制，依照AJCC 7th臨床TNM分期為Ⅲ、Ⅳa期，無遠處器官轉移臨床證據(jù)，靶病灶大小為（8.5±3.7）cm。術前評估KPS≤70分、無骨髓抑制及嚴重肝腎功能損傷、無嚴重心肺疾患，可配合平臥6 h以上、對造影劑無過敏。排除3個月內(nèi)接受手術、放化療、免疫治療、妊娠及哺乳期女性、現(xiàn)患精神性疾病，不能配合治療者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過，治療前均取得患者及家屬同意，并簽署熱療、介入手術及化療知情同意書。

1.2 治療方法

化療方案：以鼻咽癌臨床診療規(guī)范及NCCN指南為參考，按照推薦原則上規(guī)避3個月內(nèi)無效方案，采用單藥或兩藥聯(lián)合，藥物劑量為常規(guī)靜脈化療劑量的50%～70%。其中采用多西紫杉醇+順鉑23例、順鉑單藥17例、甲氨蝶呤單藥5例、吉西他濱+順鉑15例。

給藥模式：每種化療藥物稀釋至60 mL，經(jīng)動脈給藥裝置或留置導管以動脈泵持續(xù)灌注1～4 h，平均2.5 h，動脈灌注化療周期為間隔3～4周，人均4個療程。

栓塞方法：經(jīng)頸外動脈造影，存在出血及富血供表現(xiàn)以碘化油乳劑和凝膠海綿或微粒球栓塞。雙側均參與供血者先栓塞一側頸外動脈靶血管，另一側植入動脈給藥導管裝置或留置導管灌注化療。栓塞步驟：根據(jù)術前影像學資料初步分析可能的目標供血動脈，局麻下采用Seldinger方法行橈動脈或股動脈穿刺，再以SIM導管或單彎、HHI造影導管在黑泥鰍導絲配合下插管至雙側頸總動脈。預先肝素鹽水5 mL注入后造影明確頸內(nèi)頸外動脈走行，進一步引入導絲超選擇插管至頸外動脈造影確定靶血管分布情況，如存在栓塞指征引入微導管進一步超選插管以碘油化療栓塞乳劑及凝膠海綿顆粒或微粒球栓塞，另一側留置導管灌注化療；無明確靶血管的彌漫血供病變多采用埋置動脈給藥裝置（化療泵）或留置導管給藥后拔出的方式。60例患者中，37例行局部栓塞治療，10例單側頸外動脈供血者先灌注化療再栓塞，27例雙側頸外動脈供血者先栓塞一側，另一側灌注化療。

全身熱療：采用上海華源熱療機進行全身熱療，選擇時間為每次灌注化療同期，人均動脈灌注化療4個療程，熱療溫度設置40～41℃，每次持續(xù)45 min，每療程人均進行熱療6次，兩次熱療間隔時間大于24 h［1］。

1.3 療效評價

以末次治療后3個月檢查的結果為參照，根據(jù)RECIST1.1療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。客觀緩解率（ORR）=CR+PR/總例數(shù)×100%。將治療前和治療后3個月的KPS評分進行自身對照比較，評價生活質(zhì)量變化。不良反應的記錄時間為開始治療至治療后30 d，參照NCI-CTC 3.0標準進行分級。總治療完全結束后1年內(nèi)每3個月隨訪1次，觀察患者的疾病無進展生存期（progression-free survival，PFS）。PFS定義為從患者納人本研究開始到最早發(fā)現(xiàn)疾病進展或者死亡的時間。對于截止分析時尚未進展或死亡的患者及研究中失訪的患者，將PFS日期計算到最后一次療效評價。

2 結果

全部患者均完成相應治療，無治療中斷或死亡病例。治療后臨床癥狀改善或腫瘤潰縮開始時間為24～96 h，平均48 h，首先表現(xiàn)為臨床癥狀減輕，疼痛評分降低。栓塞的患者顯效時間略遲，但腫瘤潰縮幅度明顯大于單純灌注患者。隨訪時間為3～24個月，平均9個月，隨訪期間死亡3例。治療結束3個月后進行ORR評價，患者中CR 6例，PR 44例，總ORR為83.3%，腫瘤平均縮小63%；平均PFS為7個月。生活質(zhì)量評分提升10分35例，20分7例，無變化18例，提升占比達70%。圖1為1例患者灌注化療栓塞手術過程及術前術后腫瘤比較。

圖1 患者灌注化療栓塞手術過程及術前術后腫瘤比較

手術并發(fā)癥情況：動脈給藥裝置區(qū)域皮膚破潰2例，導管堵塞5例（占所有動脈給藥的8%）。治療期間出現(xiàn)的毒副作用均以血液學毒性、急性黏膜反應為主，多數(shù)為1～2級，無4級不良反應，經(jīng)對癥處理或治療結束后癥狀均可改善。不良反應發(fā)生情況見表1。

表1 60例患者不良反應發(fā)生情況 （例）

3 討論

目前國際腫瘤界公認同期放化療是局部晚期鼻咽癌的標準治療方案，經(jīng)過標準治療后仍有20%～30%的患者出現(xiàn)局部復發(fā)或遠處轉移［2-3］。

本研究利用全身深部熱療結合動脈導管區(qū)域性灌注化療栓塞腫瘤ORR達83.3%、PFS達7個月，特別是提升了生存質(zhì)量評分，有效緩解了晚期頭頸部腫瘤患者的痛苦，提高了生存質(zhì)量。全身熱療聯(lián)合區(qū)域性動脈灌注化療的優(yōu)勢有：①頭頸部惡性腫瘤多以動脈性供血為主，血供豐富，區(qū)域性灌注化療藥物局部藥物濃度高，可以適當減少化療藥物劑量，全身不良反應小；②頸外動脈供應區(qū)域相對安全，配合栓塞富血供病變可以更好地控制局部腫瘤，促進腫瘤壞死，臨床上安全可行［4-5］；③全身熱療利用熱效應，結合動脈栓塞及藥物細胞毒性作用增加了殺死腫瘤細胞概率，腫瘤在壞死過程中可釋放相關抗原，同時還可啟動機體抗腫瘤免疫應答［6-9］；④單純區(qū)域性動脈灌注化療栓塞富血供病變局部控制情況較顯著的優(yōu)于乏血供病變，結合全身熱療可提高乏血供病變局部控制率，這與全身熱療可增加腫瘤細胞對藥物的敏感性相關，同時熱療可改善乏血供病變的微環(huán)境增加藥物的暴露機會，另一方面熱療可抑制抗藥相關蛋白的表達，起到協(xié)同增敏作用［10-14］；⑤區(qū)域性動脈灌注化療擴大了傳統(tǒng)化療的適應范圍［15］，患者一般狀況不再制約抗腫瘤治療，KPS評分60分患者仍能較好耐受，較傳統(tǒng)的全身化療有獨到的優(yōu)勢，而相關的基礎研究從理論上證實了區(qū)域性灌注化療的有效性，不良反應并未增加。

技術的局限性有以下幾點：①屬于微創(chuàng)手術，臨床開展需要有較好的腫瘤內(nèi)科及介入醫(yī)學功底；②既往的病史需要詳細梳理，特別是多次化療失敗患者，對灌注方案的制訂更需謹慎；③巨大腫大淋巴結栓塞需要慎重，主要以大顆粒凝膠海綿行靶血管主干栓塞為主，以減少溶瘤導致的毒性反應或皮膚壞死，避免較高粘度的碘油栓塞，如必要也是以2倍法稀釋后栓塞；④術后的激素應用可列入常規(guī)，必要時增加脫水，以減輕水腫對氣道及其他重要部位的壓迫風險；⑤未觀察到化療藥的劑量差異對療效的影響，分析與方案設計時更多的考慮患者KPS評分；⑥理論上熱療可以殺死惡性腫瘤細胞，但腫瘤組織內(nèi)的溫度監(jiān)控及恒定仍然是目前的難點，本研究采用亞高溫熱療在治療中的作用可能更多的是增敏和免疫調(diào)節(jié)，但缺少更細致的基礎數(shù)據(jù)；⑦動脈給藥裝置理論上更方便后續(xù)灌注化療，本研究出現(xiàn)植入?yún)^(qū)皮膚破潰，可能與患者消瘦、皮下組織少以及操作時化療藥物滲漏有關；導管堵塞主要因超選擇插管到過細血管，結合化學藥物刺激血管痙攣及內(nèi)膜增生可能性較大。

總之，熱療聯(lián)合選擇性區(qū)域性動脈灌注化療、栓塞對局部復發(fā)鼻咽癌具有較高的局部控制率，對生活質(zhì)量提升作用明確，疾病無進展生存期得到適當延長，可重復性高、微創(chuàng)、安全、可行。