國產(chǎn)硼替佐米對多發(fā)性骨髓瘤患者的療效及對血清sFLC、LDH和ALB的影響

盧潔，王宏強(qiáng)，陸風(fēng)雁

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細(xì)胞惡性增殖性腫瘤，發(fā)病隱匿，臨床確診時大多已發(fā)展至晚期，常合并繼發(fā)性器官功能衰竭，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1-2]。既往臨床采用常規(guī)化療治療MM，雖能在一定程度控制患者病情，但中位生存期較低，預(yù)后較差[3]。硼替佐米是一種新型蛋白酶抑制劑，可通過不同通路發(fā)揮抗腫瘤作用，在2003年被美國食品及藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于MM治療，2008年被FDA批準(zhǔn)用于MM廣譜適應(yīng)證治療，且獲得了較好的臨床療效。但進(jìn)口硼替佐米價格昂貴，成本較高，限制了其應(yīng)用范圍。為此，國內(nèi)諸多醫(yī)藥企業(yè)開展硼替佐米仿制藥品的研發(fā)，其目的為保證臨床療效的基礎(chǔ)上節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用。血清游離輕鏈（sFLC）、乳酸脫氫酶（LDH）和白蛋白（ALB）與MM患者病情發(fā)展密切相關(guān)[4-5]。本研究通過檢測國產(chǎn)硼替佐米、原研硼替佐米對MM患者血清sFLC、LDH和ALB表達(dá)的影響，進(jìn)一步了解國產(chǎn)硼替佐米對MM的療效及對預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年10月浙江省舟山醫(yī)院收治的60例MM患者，均符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；排除合并心肝腎等重要器官衰竭者，伴有其他血液系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)疾病者，對本研究藥物過敏或不耐受者，不愿意配合治療及中途退出研究者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（=30）和觀察組（=30）。兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），見表1。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 所有患者采用硼替佐米、沙利度胺聯(lián)合地塞米松（BTD）/硼替佐米、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松（PCD）化療方案，于治療第1、2、4、5、8、9、11、12天分別給予靜脈滴注地塞米松（廣州白云山天心制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44022091，規(guī)格：1 ml∶5 mg）20 mg；口服沙利度胺片（常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026130，規(guī)格：50 mg）100 mg/d或治療第1、4、8、11天靜脈滴注環(huán)磷酰胺（德國Baxter Oncology GmbH，國藥準(zhǔn)字H20160467，規(guī)格：0.2 g）。觀察組于治療第1、4、8、11天皮下注射國產(chǎn)硼替佐米（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173306，規(guī)格：1.0 mg）1.3 mg/m2，28 d為1療程，共治療4個療程。對照組用原研硼替佐米（意大利BSP Pharmaceuticals SRL，國藥準(zhǔn)字J20171067，規(guī)格：3.5 g），用法用量與觀察組一致。

1.3 觀察指標(biāo)（1）臨床療效評估，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），臨床受益率（CBR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%，客觀緩解 率（ORR）=（CR+PR）例 數(shù)/總 例數(shù)×100%。（2）于治療前及治療第4個療程后，收集兩組患者外周血3 ml，采用免疫比濁法檢測游離輕鏈sFLC-、sFLC-水平，并計算sFLC-/值；采用化學(xué)發(fā)光法檢測LDH水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測ALB水平。（3）觀察治療期間惡心嘔吐、腹瀉、便秘、皮疹、肺部感染、帶狀疹、周圍神經(jīng)病變等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計方法 使用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料比較采用2檢驗；計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本 檢驗，治療前后比較采用配對樣本 檢驗。＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組CBR、ORR稍高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（2=0.185、0.800，均＞0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組血清sFLC表達(dá)水平比較 治療前，兩組sFLC-、sFLC-、sFLC-/水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均＞0.05）；治療后，兩組sFLC-、sFLC-、sFLC-/水平均較治療前降低（均＜0.05），但兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均＞0.05），見表3。

表3 兩組血清sFLC表達(dá)水平比較

2.3 兩組血清LDH和ALB表達(dá)水平比較 治療前，兩組LDH和ALB表達(dá)水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均＞0.05）；治療后，兩組LDH表達(dá)水平均較治療前降低，ALB表達(dá)水平較治療前升高（均＜0.05），但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均＞0.05），見表4。

表4 兩組血清LDH和ALB表達(dá)水平比較

2.4 兩組安全性比較 兩組惡心嘔吐、腹瀉、便秘、皮疹、肺部感染、帶狀皰疹、周圍神經(jīng)病變發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均＞0.05），見表5。

表5 兩組安全性比較 例（%）

3 討論

MM多發(fā)于老年患者，且近年來發(fā)病率呈上升趨勢[7]。老年群體具有機(jī)體免疫力低、化療耐受性差等特點(diǎn)。Gulla等[8]研究顯示，硼替佐米可誘導(dǎo)MM細(xì)胞凋亡，揭示了該藥物對MM患者抗腫瘤相關(guān)免疫反應(yīng)的機(jī)制。Laubach等[9]采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)性MM，結(jié)果顯示該療法在患者中具有良好的耐受性，同時患者可獲得穩(wěn)定的生存期。這提示硼替佐米對提高M(jìn)M臨床療效，改善患者預(yù)后有著積極意義。

硼替佐米是一種雙肽基硼酸鹽類似物，據(jù)黃源等[10]研究顯示，其可通過對蛋白酶活性位點(diǎn)的蘇氨酸選擇性結(jié)合，可逆性抑制位于蛋白酶體26S亞基中的糜蛋白酶、胰蛋白酶活性，以減少細(xì)胞核因子-B（NF-B）的抑制因子的降解，達(dá)到抑制NF-B活性的作用，進(jìn)而抑制細(xì)胞增值相關(guān)基因表達(dá)，降低白細(xì)胞介素-6、C-反應(yīng)蛋白等因子表達(dá)，最終抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。謝佳等[11]分別采用國產(chǎn)硼替佐米、原研硼替佐米治療MM患者，國產(chǎn)組總反應(yīng)率達(dá)81.82%，原研組總反應(yīng)率達(dá)77.78%，兩者對MM患者的臨床療效相當(dāng)。蔡惠麗等[12]研究顯示，國產(chǎn)組神經(jīng)毒性作用為6.67%，原研組神經(jīng)毒性作用達(dá)28.57%，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療安全性的影響相當(dāng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組CBR、ORR稍高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均＞0.05）；治療后，兩組sFLC-、sFLC-、sFLC-/、LDH表達(dá)水平均較治療前降低，ALB表達(dá)水平較治療前升高，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)。這說明國產(chǎn)硼替佐米與原研硼替佐米治療MM均能夠有效改善血清sFLC、LDH和ALB水平，提高臨床療效，兩者療效相當(dāng)。

綜上所述，國產(chǎn)硼替佐米與原研硼替佐米在MM治療中效果相當(dāng)，均能有效控制病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后，且用藥后安全性相當(dāng)，為日后應(yīng)用國產(chǎn)硼替佐米治療提供參考。