血清脂蛋白a和主動脈瓣退行性變的相關性分析

俞閱彥，翟昌林

心臟瓣膜退行性變是一種隨著年齡的增長而引起的變化，主要靠經胸心臟超聲檢查發現，最常見累及主動脈瓣。退行性變的過程主要包括炎性增生、脂質聚集、血管緊張素轉換酶的激活、巨噬細胞和T細胞的浸潤，后期可逐漸發展為不同程度的鈣化和狹窄。有研究對主動脈瓣鈣化相關的單核苷酸多態性（SNP）展開全基因組的Meta分析，證實主動脈瓣鈣化與血清脂蛋白a[LP（a）]的SNP存在高度的相關性[1-2]，這表明在主動脈瓣鈣化過程中，Lp（a）極可能發揮出了重大作用。本研究通過收集住院病例回顧性分析Lp（a）及其他常見血脂成分、同型半胱氨酸（HCY）等與主動脈瓣退行性變（DAVD）的相關性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年7月至2021年6月在浙江省嘉興市第一醫院心內科住院的年齡55～80歲的入院診斷為冠心病患者132例，排除：（1）先天性主動脈瓣畸形、感染性心內膜炎、風濕性心臟瓣膜疾病及急性心肌梗死患者；（2）有風濕活動史、心臟瓣膜置換術史和馬方綜合征病史者；（3）其他可引起鈣磷代謝異常的疾病者，如甲狀旁腺疾病、腎功能衰竭等；（4）既往因各種原因而使用阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、非諾貝特等降血脂治療者。

1.2 方法 通過海泰電子病例系統收集患者的相關臨床資料：包括年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、小而低密度脂蛋白（sd LDL）、載脂蛋白A、載脂蛋白B、Lp（a）、游離脂肪酸、肌酐、尿酸、HCY、常規經胸心臟超聲結果。其中生化相關指標，均為患者空腹12 h后抽取，儀器為美國羅氏cobas8000全自動生化檢測儀；超聲機器為美國飛利浦EPIQ5多普勒超聲機，記錄心臟超聲結果，有無DAVD。

1.3 統計方法 采用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差表示，應用獨立樣本t檢驗；計數資料采用例數（百分數）表示，采用2檢驗；影響因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 根據心臟超聲結果分為DAVD組和主動脈瓣正常組，各66例。兩組患者的年齡、LDL-C、Lp（a）、HCY差異均有統計學意義（均P＜0.05）；兩組患者的性別構成、血壓病史、糖尿病病史、TC、TG、HDL-C、sdLDL、載脂蛋白A、載脂蛋白B、肌酐、尿素及游離脂肪酸差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。2.2 DAVD的危險因素分析 年齡、Lp（a）、HCY均是DAVD的危險因素（均＜0.05）。見表2。

表1 兩組基本臨床資料比較

表2 DAVD的多因素Logistic回歸分析

3 討論

DAVD是一個連續的病理變化導致的疾病，與冠狀動脈粥樣硬化有著類似的病理特點[3]。DAVD的發生、發展是多種因素作用下的主動和被動過程，其中包括炎性細胞的浸潤[4]、細胞外基質重構和脂質的沉積[5]等。既往流行病學資料顯示，他汀類藥物與延緩DAVD的進展有關[6]，這意味著DAVD的發生可能與血脂代謝異常密切相關。

Gotoh等[7]發現高Lp（a）與主動脈瓣硬化有關，但是對于Lp（a）和主動脈瓣硬化的研究并不是很多。本研究顯示DAVD組和主動脈瓣正常組年齡、LDL-C、Lp（a）、HCY差異均有統計學意義（均＜0.05），年齡、Lp（a）、HCY是DAVD的危險因素（均＜0.05）。這與文獻[8-9]的研究結果一致。

本研究結果顯示，Lp（a）是所有血脂成分中唯一一個與DAVD相關的危險因素，其機制可能主要體現在：（1）Lp（a）是氧化磷脂（OxPL）的主要載體，Lp（a）引起DAVD的過程主要通過其內含的OxPL。Mohty等[10]在外科術中分離的主動脈瓣中發現了OxPL中富含具有致動脈粥樣硬化作用的氧化LDL-C，這表明OxPL參與動脈粥樣硬化形成的病理生理過程。人類血清中的85%脂蛋白相關OxPL與Lp（a）相連，OxPL共價連接于Lp（a）的ApoA基團，具有促炎癥及致動脈粥樣硬化的作用，其介導了瓣膜細胞的成骨分化和鈣化[11]。（2）Lp（a）相關的酶和脂質也參與了DAVD的病理生理機制。Mahmut等[12]發現脂蛋白相關的磷脂酶A2（Lp-PLA2）由Lp（a）轉運，且可將OxPL分解為游離脂肪酸和溶血磷脂酰膽堿（LPC），其在鈣化的主動脈瓣中高度表達，并通過產生LPC參與主動脈間質細胞的鈣化進程。（3）雖然Lp（a）與LDL增加了主動脈間質細胞的鈣化與氧化病變，但與經LDL處理的細胞相比，經Lp（a）處理的主動脈間質細胞鈣化更嚴重，經Lp（a）處理的主動脈間質細胞表達了大量與鈣質沉積、細胞鈣化、囊泡源生相關的蛋白，而且Lp（a）還會增加主動脈間質細胞的氧化應激[13]。由此，Lp（a）是獨立于其他血脂成分以外的DAVD的危險因素。另外本研究顯示HCY也是DAVD的危險因素，這可能與高HCY水平會促使氧自由基生成，引起內皮細胞的損傷及HCY參與了瓣膜細胞外基質的重塑有關。

綜上所述，LP（a）和HCY是DAVD的危險因素，但是目前針對如何有效降低Lp（a）、HCY的血清濃度來預防DAVD的發生仍尚存爭議，需進一步臨床研究來驗證。