多模磁共振成像DWI-FLAIR不匹配指導醒后卒中患者靜脈低劑量rt-PA溶栓的預后分析

趙翠，謝國民，張曉玲，戚飛騰，孫琪，顧亞麗，王海峰，吳喜萍

目前國際上公認的急性缺血性腦卒中患者標準治療方案是在發病4.5 h內給予重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療。然而14%～27%的卒中患者不知道發病時間，最常見原因是醒后卒中（WUS），這些患者通常被排除在靜脈溶栓治療之外。本研究在國內外相關研究的啟發指導下，探討多模式磁共振成像DWIFLAIR不匹配與WUS患者靜脈低劑量rt-PA溶栓的安全性及預后，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1月至2021年6月在寧波市醫療中心李惠利醫院行急診靜脈rt-PA溶栓的急性缺血性腦卒中患者165例，其中男109例，女56例；平均年齡（69.6±13.2）歲。其中發病時間4.5 h內的溶栓患者為標準組（137例），經多模MRI篩選的DWIFLAIR不匹配的WUS溶栓患者為WUS組（28例）。本研究得到李惠利醫院倫理委員會批準（倫理備案號KY2021P J081），患者或家屬簽署知情同意書。

納入標準：（1）標準組符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[1]溶栓適應證；（2）WUS組：①有缺血性卒中導致的神經功能缺損癥狀，②發病時間不明確，③年齡≥18歲，④急診頭顱MRI提示DWI-FLAIR不匹配。排除標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[1]溶栓禁忌證。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集入組患者的基線資料，包括性別，年齡，既往病史（高血壓、糖尿病、心房顫動、腦梗死/TIA病史、高脂血癥、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、惡性腫瘤史）、吸煙史，溶栓前血壓，溶栓前美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分，腦梗死TOAST分型。NIHSS評分≤5分定義為輕型卒中，NIHSS評分≥6分定義為中重度卒中。

1.2.2 靜脈溶栓方法 標準組rt-PA用藥劑量為0.9 mg/kg（最大劑量90 mg）；WUS組rt-PA用藥劑量為0.6 mg/kg（最大劑量為60 mg）。給藥方法為10%劑量在1 min內靜脈推注，剩余劑量則持續微泵注射60 min。

1.2.3 影像學檢查 所有患者溶栓前均行頭顱CT平掃，排除顱內出血及早期腦梗死的明顯低密度改變。WUS組患者頭顱CT檢查后立即行多模式頭顱MRI檢查（包括DWI及FLAIR兩個序列），磁共振顯示DWI呈高信號而FLAIR無高信號定義為DWI-FLAIR不匹配。所有患者溶栓24 h后復查頭顱CT，若臨床癥狀惡化則立刻復查頭顱CT。

1.3 觀察指標（1）溶栓后24 h的NIHSS評分和14 d時的NIHSS評分；（2）癥狀性顱內出血發生率及90 d時的死亡率；（3）溶栓后90 d時的自我生活能力恢復情況，采用改良Rankin量表（mRS）評分，0～2分為預后良好，≥3分為預后不良。

1.4 統計方法 采用SPSS 23.0統計軟件進行處理。正態分布計量資料用均數±標準差表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用頻數表示，兩組比較采用2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組年齡，性別，既往病史（高血壓、糖尿病、心房顫動、腦梗死/TIA病史、高脂血癥、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、惡性腫瘤史），吸煙史，溶栓前血壓，溶栓前NIHSS評分，NIHSS≥6分例數、腦梗死TOAST分型等資料差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組基線臨床資料比較

2.2 兩組患者安全性及預后比較 兩組溶栓后14 d NIHSS評分均低于溶栓前（均P＜0.05），兩組間溶栓后24 h和14 d NIHSS評分差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。兩組患者癥狀性腦出血發生率、90 d時死亡及90 d時預后良好占比差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表2 兩組溶栓前后NIHSS評分比較 分

表3 兩組溶栓安全性及預后比較 例（%）

3 討論

有研究顯示，腦卒中已躍居我國第一大死因[2]。Thomalla等[3]的WAKE-UP試驗結果表明對于發病時間不明的患者，若符合磁共振DWI-FLAIR不匹配標準，使用rt-PA溶栓的WUS患者（53.3%）預后較安慰劑（41.8%）好。該研究顯示溶栓為患者帶來更好的功能預后，但有出血風險升高趨勢?；谏鲜鲅芯繂l，本研究針對WUS患者應用低劑量rt-PA溶栓治療，觀察其有效性及安全性。

基于MRI不同序列不匹配指導靜脈溶栓的研究報道引起了腦血管界的廣泛關注[4-5]，分別應用DWI/FLAIR、DWI/PWI和DWI/T2WI不匹配，指導時間窗不明確或超時間窗患者進行溶栓，得到了安全有效的結果。

王立志等[6]研究顯示，標準治療組及經MRI篩選的WUS組的癥狀性腦出血發生率，3個月時預后良好率及3個月時死亡率差異均無統計學意義。這表明對磁共振成像DWI-FLAIR不匹配指導的WUS患者rt-PA溶栓是安全有效的。陳曙等[7]研究同樣發現，磁共振DWIFLAIR不匹配的WUS患者，早期行rt-PA溶栓治療，其安全性和近期預后與發病時間＜4.5 h的患者相當。

對于WUS患者，如果發病距離被見到正常的時間＞4.5 h以上，MRIDWIFLAIR不匹配，并且不適合或未計劃取栓者，建議用rt-PA靜脈溶栓治療[8]。目前國內外針對WUS患者rt-PA靜脈溶栓均采用的標準劑量（0.9 mg/kg），而應用低劑量rt-PA靜脈溶栓的相關研究較少。Anderson等[9]研究顯示急性缺血性腦卒中低劑量rt-PA的治療效果并不差于標準劑量。該研究采用2×2準因子開放標簽設計，隨機分配了3 310例符合溶栓治療的患者，分別接受低劑量的rt-PA治療（0.6 mg/kg）和標準劑量治療（0.9 mg/kg）；結果顯示低劑量rt-PA的治療效果在90 d死亡和殘疾方面并不劣于標準劑量，而且低劑量rt-PA治療后癥狀性腦出血的發生率很小。但該研究針對的是發病時間4.5 h內的患者，并未涉及發病時間不明的卒中患者。

本研究將低劑量rt-PA溶栓治療應用于WUS患者，發現WUS組低劑量rt-PA溶栓和標準組標準劑量rt-PA溶栓組患者在癥狀性腦出血，90 d時的死亡率，及90 d時預后良好上差異均無統計學意義（均P＞0.05）。因此，在有條件開展急診多模式MRI檢查的醫院，臨床醫生應盡可能地為患者完成MRI評估，為WUS患者爭取靜脈溶栓的機會，從而使患者得到良好的預后。

本研究是單中心小樣本回顧性研究，有一定的局限性，未來需要更多的大樣本研究來證實。