顳下頜關節病發病機制的研究進展

許宸溪，曹澤敏，許剛柱△

顳下頜關節病(temporomandibular disorder, TMD)也稱為顳下頜關節紊亂綜合征，是口腔頜面部一種常見的肌肉骨骼疾病，涉及咀嚼肌、顳下頜關節和相關結構。流行病學研究證實，TMD在成人中的患病率約為31%，在兒童和青少年中約為11%[1]。TMD臨床表現復雜，發病機制仍不明確，給臨床治療帶來很大挑戰。TMD的病因是多因素的，多個因素之間可以相互影響或共同作用導致TMD的發生。目前關于TMD的發病機制已提出多種理論或學說，如創傷、機械移位、骨關節炎和神經肌肉病變等理論。本文就近年來TMD發病機制的研究進展進行綜述，以期對TMD機制的深入研究和研發防治措施提供參考。

1 雌激素對于TMD的影響

流行病學研究數據顯示，女性比男性更容易罹患TMD[2]。在一項有關TMD患者性別差異的研究中，納入的5項研究共包含2518例受試者，合并的結果表明性別對TMD發展具有重要影響，其中女性患病的風險是男性的兩倍[2]，并且這種性別差異現象得到一些基礎研究的支持。有研究報道，雌二醇通過增加三叉神經節中神經元興奮性和瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員1的功能，可加劇實驗性咬合干擾誘導的慢性咬肌機械性痛覺敏化，該研究表明雌激素在慢性肌源性TMD的疼痛中發揮作用，這些結果可在一定程度上解釋TMD疼痛的性別差異[3]。此外，臨床研究也表明激素波動可在不影響咀嚼功能的情況下加重女性TMD患者的疼痛水平[4]。然而，關于這方面的研究結論并不完全一致。在一項評估雌激素水平與人類TMD關系的研究中，納入的9項研究中雖然有7項發現雌激素水平與TMD之間存在關聯，但其中只有2項研究的結果表明高雌激素水平與TMD患病率增加有關；而另外5項研究則發現低雌激素水平與TMD疼痛增加之間存在相關性[5]。考慮到研究結果的不一致性，因此目前并不能斷言人類雌激素水平與TMD發病有密切關系。

2 咬合因素對TMD的影響

雖然目前缺乏牙齒咬合在TMD病理生理學發展中作用的有力證據[6]，然而咬合紊亂已被證實可能導致咀嚼系統失衡，并成為TMD發生的始發因素、易感因素或永久性因素[7]。最近，在接受矯正治療手術的頜面畸形患者中進行一項前瞻性橫斷面研究，結果發現下頜不對稱患者的TMD患病率明顯高于無下頜不對稱患者，提示咬合因素在TMD發生中的重要作用[8]。牙科治療后，咬合面會發生意外改變。一項針對女性受試者進行的橫斷面觀察性研究發現，牙科治療引起的咬合力改變與肌源性TMD的發生無關，但醫源性咬合干擾可能加重TMD的癥狀[9]。

3 心理因素對TMD的影響

研究表明，心理應激在TMD的發生和發展中起著至關重要的作用，當機體感覺無法應對“挑戰”或無法對情緒或身體威脅做出適當反應時，可能會誘發TMD的發生[10]。Gaballah等對2101名年齡在19～60歲的受試者進行的橫斷面研究發現，心理狀況，如焦慮和抑郁，與TMD存在關聯性，并可能對生活質量產生負面影響[11]。

4 氧化應激在TMD中的作用

氧化應激參與許多疾病的發病機制，由濃度超過機體清除能力的自由基引起并可導致炎癥和疼痛。研究表明，TMD疼痛患者和對照組之間的氧化應激指標存在顯著差異，包括8-羥基脫氧鳥苷酸、丙二醛和總抗氧化能力，唾液與血清中的氧化應激指標相當，而且各指標均與TMD疼痛相關，這表明TMD疼痛與氧化應激增加有關[12]。有研究發現，相比于對照組，TMD疼痛患者的氧化應激指數顯著升高，表明氧化狀態變化可能影響TMD疼痛的產生[13]。

5 炎癥對TMD的影響

TMD以急性或慢性口面部疼痛為特征，可能與顳下頜關節的炎癥過程有關。研究發現，每天1.5小時、連續5天的最大張口動作可以誘發小鼠出現持續的口面部機械性痛覺超敏和顳下頜關節功能障礙，在這種小鼠疼痛模型中顳下頜關節局部組織和三叉神經系統中的巨噬細胞和小膠質細胞活化相關炎癥可導致TMD疼痛的發生[14]。Nascimento等[15]通過在顳下頜關節內注射完全弗氏佐劑誘導關節炎癥后，發現邊緣結構中基質金屬蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9的表達發生變化，而且中央杏仁核、海馬、下丘腦和中腦導水管周圍灰質腹外側部的膠質溶解活性增加。與生理鹽水組相比，完全弗氏佐劑誘導的炎癥組中央杏仁核和中腦導水管周圍灰質腹外側部中MMP-2/GFAP和MMP-9/GFAP的共定位增加。這些情況表明膠質細胞活化在持續性口面部疼痛中促進明膠酶的產生，并誘發和維持疼痛[15]。

6 生物胺含量及功能異常對TMD的影響

研究發現，肌筋膜型TMD疼痛患者咬肌中谷氨酸濃度顯著高于健康對照組，但兩組的血漿谷氨酸濃度相似，提示外周谷氨酸可能參與肌筋膜型TMD疼痛的病理生理學過程[16]。最近有研究表明，健康受試者咬肌注射神經生長因子和谷氨酸后，外周N-甲基-D-天冬氨酸受體表達增加在一定程度上導致疼痛產生和痛覺敏化的出現[17]。此外，去甲腎上腺素也可顯著影響TMD的發生。應激使交感神經張力增加，去甲腎上腺素可通過激活α1受體使咀嚼肌傷害感受器敏感化以增加疼痛，這也是TMD患者在心理創傷或應激狀況下咀嚼肌疼痛加重的原因[18]。

7 遺傳基因對TMD的影響

遺傳因素被認為可與環境暴露相結合促進TMD的發生。近年來關于遺傳基因在TMD發病機制中的研究逐漸增多，其中被關注較多的是兒茶酚-O-甲基轉移酶基因，其多態性與TMD發病顯著相關[19]。對慢性TMD患者和健康對照者的研究發現，兒茶酚-O-甲基轉移酶多態性可引起體內鎮痛系統和邊緣系統功能失調，該研究結果提示可以基于遺傳圖譜幫助確定那些更易出現痛覺敏化和對于阿片類藥物無效的TMD患者[20]。

8 miRNA對TMD的影響

miRNA是一類小的非編碼單鏈RNA，能夠在轉錄后調節基因組中的大部分基因，在廣泛的實驗模型和臨床疾病中對疼痛過程起著重要的調節作用[21]。研究人員在TMD患者滑膜成纖維細胞的miRNA譜中發現miR-221-3p的表達降低，促進MMP-1和MMP-9分泌，導致顳下頜關節骨關節炎的發展[22]。另一項研究檢測顳下頜關節骨關節炎中miR-140-5p的表達，發現miR-140-5p能夠在調節下頜骨髁突軟骨內環境平衡中發揮作用，并可作為顳下頜關節退行性改變的預測因素[23]。

9 TMD共病機制的研究

許多TMD患者在身體其他部位出現與原發疾病無關的疼痛癥狀，這樣的情況通常被稱為共病，但其具體機制尚不清楚。Traub等首次建立TMD和腸易激綜合征共病模型，在雌激素、咬肌炎癥和應激刺激的聯合作用下，大鼠可出現內臟超敏反應[24]。有研究進一步探討其發生機制，結果表明，大鼠脊髓(L6-S2)ERK1/2的激活參與頜面部炎癥疼痛合并應激引起的內臟超敏反應[25]。此外，通過另一種應激模式束縛應激同樣構建出頜面部疼痛和內臟超敏反應的共病狀態，并且發現結腸傳入輸入和腰骶髓背角神經元的差異活化是導致內臟超敏反應的原因[26]。應用雙側咬肌注射完全弗氏佐劑引發的頜面部炎癥聯合強迫游泳應激可在雌激素替代治療的去卵巢大鼠中誘發出全身性軀體痛覺敏化，從而構建出TMD和纖維肌痛綜合征共病的動物模型，并且發現脊髓L4-5節段5-HT2A和5-HT2C受體的下調可促進頜面部炎癥和應激后軀體痛覺敏化的發生[27]。

綜上所述，目前關于TMD的發病機制尚不十分清楚，炎癥、遺傳特征和miRNA等相關領域的研究有助于進一步理解TMD復雜的發生機制。然而，由于TMD發病的隱匿性和顳下頜關節的特殊解剖，很難開展臨床研究方面的探索。目前的動物模型大多是單因素模型或者只是模擬TMD的單一癥狀，不能充分反映疾病的病因和病程。未來有必要對各種模型進行綜合評價，建立多因素模型，為深入研究TMD的神經生物學和分子機制提供新的平臺和方法。