低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤伴卵巢轉(zhuǎn)移臨床病理特征分析

黃家應(yīng)，楊旭丹

闌尾黏液性腫瘤是一種較少見的腫瘤，約占所有胃腸道惡性腫瘤的0.4%～1%，約占闌尾上皮性腫瘤的70%[1]。闌尾黏液性腫瘤包括不同惡性程度的一組異質(zhì)性腫瘤[2]：根據(jù)黏液上皮細(xì)胞和組織的異型性分為低級(jí)別闌尾黏液性腫瘤(low-grade appendiceal mucinous neoplasms，LAMN)和高級(jí)別闌尾黏液性腫瘤(high-grade appendiceal mucinous neoplasms，HAMN)。卵巢黏液性腫瘤中，轉(zhuǎn)移性病變可高達(dá)77%[3]，臨床上常常是以卵巢首發(fā)病變出現(xiàn)，而闌尾原發(fā)病變隱匿，極易誤診為卵巢原發(fā)腫瘤，延誤患者的治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料2019年4月至2021年9月四川省人民醫(yī)院病理科存檔的LAMN伴卵巢轉(zhuǎn)移標(biāo)本3例，復(fù)習(xí)臨床病理資料并復(fù)閱病理切片，闌尾黏液性腫瘤的診斷參照2019版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法所有標(biāo)本均經(jīng)4%中性甲醛固定12 h，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色，光鏡下觀察。免疫組織化學(xué)染色采用EnVision兩步法，以DAB顯色、蘇木精對(duì)比染色。所用第一抗體CK、CK7、CK20、CDX2、SATB2、MUC2、ER、PR、PAX8、Ki67試劑均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，EnVision試劑盒購自Dako公司。臨床資料來源于患者的電子病歷，所有切片由高年資病理醫(yī)師閱片確診。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)3例LAMN伴卵巢轉(zhuǎn)移的患者年齡分別為59、67、74歲，臨床表現(xiàn)2例表現(xiàn)為腹痛、腹脹，1例表現(xiàn)為陰道流血。時(shí)間為10～30 d，行B超檢查，皆提示為盆腔包塊，1例雙側(cè)卵巢占位，所有患者均行子宮、雙側(cè)附件、闌尾切除術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)。術(shù)中均發(fā)現(xiàn)有腹水。

2.2 大體檢查3例標(biāo)本闌尾長度分別為6、6、7.5 cm；直徑分別為1、2、4 cm，均表現(xiàn)為闌尾囊性擴(kuò)張，腔內(nèi)含黏液膠凍樣物。闌尾均有破口。卵巢為囊實(shí)性包塊，直徑分別為6.5、10、12 cm，囊內(nèi)為黏液膠凍樣物。囊壁厚0.3、0.3、0.5 cm；3例子宮表面、附件及大網(wǎng)膜均可見大量膠凍樣物附著。

2.3 鏡下觀察闌尾管腔顯著擴(kuò)張，黏膜固有層及黏膜肌層缺乏，取而代之的是單層的黏液性腫瘤上皮，黏液腺上皮呈絨毛狀、絨毛狀-管狀、鋸齒狀、波浪狀或平坦?fàn)钆帕校释茢D式浸潤闌尾壁，具有寬大的波浪狀前緣；上皮細(xì)胞呈高柱狀，形態(tài)相對(duì)均一，細(xì)胞核位于基底，無明顯核分裂，胞質(zhì)豐富，淡染，具有低級(jí)別異型性(見圖1a)；闌尾壁萎縮，腫瘤下間質(zhì)纖維化，漿膜面及漿膜外組織中見多量無細(xì)胞的黏液湖形成。黏液湖內(nèi)未見漂浮上皮成分，未見破壞性或出芽樣浸潤。卵巢內(nèi)見多個(gè)擴(kuò)張的囊腔和多量無細(xì)胞的黏液湖形成。囊壁內(nèi)襯單層高柱狀的黏液上皮，黏液上皮細(xì)胞呈絨毛狀、絨毛狀-管狀、鋸齒狀、波浪狀或平坦?fàn)钆帕校释茢D式浸潤；細(xì)胞形態(tài)相對(duì)均一，細(xì)胞核位于基底，胞質(zhì)豐富，淡染；上皮細(xì)胞收縮與其下方支持的基底膜分割開來(見圖2a)。與闌尾病變組織學(xué)形態(tài)相似。大網(wǎng)膜組織內(nèi)見大量無細(xì)胞的黏液湖形成。

2.4 免疫組織化學(xué)染色3例患者闌尾腫瘤細(xì)胞CK20(+)、CDX2(+)、SATB2(+，部分)、CK7(+，局灶)、PAX8(-)、Ki67(+，約10%)；3例患者卵巢腫瘤細(xì)胞 CK(+)、CK20(+)、CDX2(+)、SATB2(+，部分)、MUC2(+)、CK7(+，局灶)、ER(-)、PR(-)、PAX8(-)、Ki67(+，約10%)。見圖2。

3 討論

原發(fā)性闌尾黏液性腫瘤發(fā)病率約占所有胃腸道腫瘤的0.5%，術(shù)前診斷困難[4]，而LAMN是一種罕見的腫瘤，在所有切除的闌尾標(biāo)本中發(fā)生率為0.2%～0.7%，25%～50%的LAMN是在放射檢查、內(nèi)鏡檢查和手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)的，常常無癥狀或右下腹疼痛，或腹部可觸及的腫塊[5]，LAMN患者多為50歲左右，如破入腹腔形成腹膜假黏液瘤，則表現(xiàn)為腹膜表面、腸漿膜面和其他腹腔臟器表面富有光澤的黏液性小球或膠凍樣物[6]，LAMN雖然形態(tài)上類似其他胃腸道部位發(fā)生的腺瘤，但是其可以在闌尾外產(chǎn)生腹膜假黏液瘤(PMP)甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不但由于生物學(xué)行為未知，而且使用良性的名詞會(huì)造成很多混亂，因此診斷闌尾黏液性腫瘤時(shí)應(yīng)特別需要注意避免使用“ 腺瘤”的診斷[7]。WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類第五版中LAMN的ICD-O編碼為8480/1[8]。 LAMN 的大體通常表現(xiàn)為闌尾增粗、變形或囊性變，甚至有腫瘤破裂，囊壁可見纖維增厚或萎縮變薄，切面可見闌尾腔內(nèi)黏液膠凍物聚集成囊腫或小球。組織學(xué)特點(diǎn)LAMN的上皮成分可以呈絨毛狀、絨毛-管狀、鋸齒狀、波浪狀或平坦?fàn)钆帕校?以絨毛狀及平坦型居多，純粹的管狀排列很少見，上皮下方的黏膜固有層及黏膜肌層通常萎縮。細(xì)胞內(nèi)可見豐富黏液，單層或假復(fù)層細(xì)胞核伴有輕度至中度異型性[7]。如破入腹腔形成PMP，LAMN中伴發(fā)的PMP不是恒定產(chǎn)生的，可發(fā)生于腹腔的任何位置，其內(nèi)上皮通常表現(xiàn)為良性，研究發(fā)現(xiàn)局限在闌尾系膜或其周圍右髂窩內(nèi)的局限性PMP預(yù)后好[7]。另外日常工作中需廣泛取材檢查PMP中的上皮成分，因?yàn)闊o細(xì)胞性的PMP預(yù)后更好[7]。3例患者都伴PMP形成。PMP所以稱之為假黏液瘤是因?yàn)楦顾叙ひ荷再|(zhì)與普通黏液瘤不同[9]。3例患者術(shù)后病理均明確證實(shí)伴有闌尾黏液性腫瘤，提示闌尾黏液性腫瘤與PMP有密切聯(lián)系，也與研究證實(shí)的PMP主要起源于闌尾相一致[9]。3例患者都有闌尾破裂，在腹膜、子宮及卵巢表面有黏液性膠凍樣物附著。LAMN需與闌尾反應(yīng)性或增生性闌尾黏膜，尤其是伴有潴留性囊腫或憩室時(shí)的鑒別，闌尾黏膜反應(yīng)性或增生性及憩室時(shí)，闌尾黏膜固有層和黏膜肌層結(jié)構(gòu)存在，闌尾黏膜上皮無異型性，而LAMN缺乏黏膜固有層及黏膜肌層，被覆波浪狀的高柱狀黏液上皮，上皮有輕度異型性，呈推擠性前緣和闌尾萎縮、纖維化可以鑒別。

當(dāng)LAMN累及到卵巢時(shí)需與卵巢原發(fā)黏液性腫瘤鑒別，相關(guān)數(shù)據(jù)表明，卵巢癌中轉(zhuǎn)移性病變的比例可占5%～30%，而僅就黏液性腫瘤而言，轉(zhuǎn)移性病變可高達(dá)77%，卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤患者中，有部分表現(xiàn)為卵巢腫瘤是原發(fā)腫瘤的首發(fā)表現(xiàn)，有部分表現(xiàn)為原發(fā)腫瘤緩解、而卵巢轉(zhuǎn)移是復(fù)發(fā)的首發(fā)表現(xiàn)，此時(shí)準(zhǔn)確識(shí)別出卵巢腫瘤為轉(zhuǎn)移性，對(duì)于患者的治療具有重要意義[10]。3例患者皆為老年患者，術(shù)前都是以盆腔包塊就診，極易誤診為卵巢原發(fā)腫瘤。卵巢黏液性腫瘤和繼發(fā)性黏液性腫瘤的鑒別主要從以下幾個(gè)方面：①腫瘤的大體特征：原發(fā)性卵巢黏液性腫瘤往往較大，多為單側(cè)，多為囊性，表面無結(jié)節(jié)[10]。有數(shù)據(jù)證明，腫瘤≥13 cm，則首先考慮為原發(fā)性，除非該腫瘤出現(xiàn)表面結(jié)節(jié)、雙側(cè)病變；腫瘤<13 cm則首先考慮為轉(zhuǎn)移性病變，除非該腫瘤僅表現(xiàn)為單側(cè)性[10]。②鏡下特征：卵巢轉(zhuǎn)移性LAMN中，腺體和囊腔以一種“隨意”的生長方式，常出現(xiàn)在可辨認(rèn)的殘留卵巢成分之間。這些腺體和囊腔襯覆黏液柱狀上皮細(xì)胞，與卵巢原發(fā)性黏液性腫瘤及其他轉(zhuǎn)移性黏液腫瘤相比，其上皮顯得更高，黏液常常從胞質(zhì)頂部溢出[11]。③免疫組織化學(xué)染色：卵巢原發(fā)黏液性腫瘤，也表達(dá)腸型上皮標(biāo)記CK20(+)、CDX2(+)、MUC2(+)，大多數(shù)卵巢黏液性癌和黏液性交界性腫瘤都是腸型的，所以這些免疫組織化學(xué)標(biāo)記并沒有多大鑒別價(jià)值，主要靠臨床、大體及標(biāo)準(zhǔn)的形態(tài)學(xué)特征來綜合判斷。最近有文獻(xiàn)報(bào)道SATB2免疫組化標(biāo)記可以協(xié)助判斷LAMN與卵巢原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性黏液性腫瘤。LAMN表達(dá)SATB2，而卵巢原發(fā)性黏液性腫瘤不表達(dá)SATB2；卵巢轉(zhuǎn)移性低級(jí)別黏液性腫瘤表達(dá)SATB2標(biāo)記[12]。本組所有病例的卵巢瘤細(xì)胞都表達(dá)SATB2，與闌尾的瘤細(xì)胞表達(dá)一致，提示腫瘤來源于闌尾。④結(jié)合臨床：密切結(jié)合臨床，如果臨床上闌尾有LAMN伴穿孔及腹膜假黏液瘤形成，腹膜及卵巢表面有膠凍狀物附著等可以協(xié)助判斷為轉(zhuǎn)移性LAMN。LAMN在臨床上常常是以婦科表現(xiàn)就診[13]。所以見到卵巢的黏液性腫瘤，應(yīng)首先排除胃腸道黏液性腫瘤轉(zhuǎn)移至卵巢的可能。

分子遺傳學(xué)方面，大多數(shù)LAMN有KRAS基因突變，少數(shù)LAMN有GNAS基因突變；而HAMN很少有GNAS基因的突變，認(rèn)為HAMN不是來源LAMN。GNAS基因突變可能在LAMN產(chǎn)生豐富的黏液中發(fā)揮作用。微衛(wèi)星不穩(wěn)定、錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)的缺失以及BRAF基因的突變不是LAMN的分子特征[8]。臨床治療及預(yù)后方面，LAMN的治療首選手術(shù)切除，具體手術(shù)方式視腫瘤性質(zhì)、大小和播散情況而定， LAMN合并PMP的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為外科減瘤術(shù)+局部區(qū)域化療[8]。預(yù)后取決于腫瘤分期，對(duì)于局限于闌尾的低級(jí)別黏液性腫瘤進(jìn)行闌尾切除術(shù)均可治愈[8]，并且最近的研究表明，即使腫瘤性上皮或無細(xì)胞黏液累及切緣，也不意味著疾病復(fù)發(fā)。對(duì)于闌尾壁外黏液僅局限于闌尾周圍區(qū)域的患者，如何治療仍有爭議。目前沒有數(shù)據(jù)支持細(xì)胞減滅手術(shù)加腹腔內(nèi)化療作為預(yù)防措施有效，而右半結(jié)腸切除術(shù)與闌尾切除術(shù)相比并沒有生存優(yōu)勢(shì)。

臨床及病理醫(yī)生均應(yīng)熟悉LAMN及其盆腹膜播散的臨床病理特征，卵巢的低級(jí)別黏液性腫瘤應(yīng)考慮到繼發(fā)于LAMN的可能。因此，不論哪種情況，準(zhǔn)確識(shí)別出卵巢腫瘤為轉(zhuǎn)移性，及時(shí)找出原發(fā)灶，對(duì)患者的后續(xù)治療有重要意義。