外周血腫瘤標志物對周圍型肺癌切除術后復發(fā)轉移的預測價值

周 宇，王志宏，段東奎

(河南省南陽市中心醫(yī)院，河南 南陽 473000)

肺癌是造成人類死亡重要原因，并且不同臨床病理類型肺癌特征、病情發(fā)展進程各不相同[1]。周圍型肺癌作為肺部常見病變，由于發(fā)病初期癥狀無明顯特異性，當出現(xiàn)胸痛、吞咽困難就診時已是臨床晚期，此時手術或放化療治療手段效果不佳[2，3]。因此，尋找早期可有效診斷周圍型肺癌的指標，對延長患者生命以及提高患者治療后生活質(zhì)量有意義。細胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment 21-1，CYFRA21-1)與惡性腫瘤細胞生長、分化有關，且影響腫瘤惡性發(fā)展進程[4，5]。有研究發(fā)現(xiàn)[6]，CYFRA21-1在肺癌患者中異常表達，可用于評估患者預后。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)被認為與多種病理過程有關[7]。有報道顯示[8]，MMP-9在肺癌患者血清中高度表達，其異常表達可用于診斷肺癌。組織金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP-1)可參與實體瘤的轉移過程，是肺癌診斷的重要指標。研究顯示[9]，TIMP-1水平在腫瘤患者中表達異常，與腫瘤臨床分期、分化以及淋巴轉移等有關。本研究分析外周血CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平在周圍型肺癌切除術后患者中表達，并探討這些指標對患者術后復發(fā)轉移的預測價值，為臨床改善患者預后提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年2月至2021年2月在我院行手術切除且術后1年內(nèi)復發(fā)的周圍型肺癌患者77例為復發(fā)組，同期我院行手術切除且術后1年內(nèi)未復發(fā)的周圍型肺癌患者91例為非復發(fā)組。納入標準：周圍型肺癌符合《肺癌臨床診療指南(2018年版)》中診斷標準[10]；影像學診斷周圍型肺癌患者病灶結節(jié)直徑<2 cm；原發(fā)性肺癌；無明顯手術禁忌證。排除標準：存在重要臟器功能損傷；繼發(fā)性肺癌；存在手術禁忌證；存在智力、語言或精神障礙；孕產(chǎn)婦；依從性差。同期健康體檢者50例為對照組。復發(fā)組男45例，女32例；年齡45～78歲[(62.45±7.66)歲]；鱗癌39例，腺癌38例。非復發(fā)組男40例，女51例；年齡45～78歲[(63.17±8.12)歲]；鱗癌51例，腺癌40例。對照組男24例，女26例；年齡44～78歲，年齡(63.42±8.03)歲。三組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。我院醫(yī)學倫理委員會已經(jīng)批準本項研究。

1.2 方法采用化學發(fā)光法檢測血清CYFRA21-1水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清MMP-9、TIMP-1水平。通過我院病歷系統(tǒng)收集患者相關臨床資料，包括吸煙史、TNM分期、性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、病理類型、合并疾病、病灶側別等。

1.3 觀察指標比較復發(fā)組與非復發(fā)組臨床資料；比較三組術后血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平；比較不同血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1表達水平患者術后復發(fā)率：以肺癌切除術患者血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平中位值為界限[11]，低于中位值為低表達組，高于中位值為高表達組。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料比較采用單因素方差分析或t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。采用ROC曲線評估血清TIMP-1、CYFRA21-1、MMP-9水平對術后復發(fā)預測價值。術后復發(fā)轉移的影響因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 復發(fā)組與非復發(fā)組臨床資料比較復發(fā)組吸煙史和III期比例明顯多于非復發(fā)組(P<0.05)。見表1。

表1 復發(fā)組與非復發(fā)組臨床資料比較

2.2 三組血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平比較復發(fā)組血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平高于對照組和非復發(fā)組(P<0.05)；對照組和非復發(fā)組血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平比較

2.3 不同血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平患者術后復發(fā)率比較CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1低表達患者復發(fā)率均低于高表達患者(P<0.05)。見表3。

表3 不同血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平患者術后復發(fā)率比較 [n(%)]

2.4 肺癌患者術后復發(fā)的影響因素分析CYFRA21-1、MMP-9和TIMP-1水平是術后復發(fā)危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 肺癌患者術后發(fā)生復發(fā)轉移危險因素分析

2.5 血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平評估肺癌患者復發(fā)轉移的價值血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1評估肺癌患者復發(fā)轉移的AUC為0.782、0.806、0.829，聯(lián)合預測的AUC為0.923。見圖1和表5。

表5 血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平評估肺癌患者復發(fā)轉移預測價值

3 討論

作為原發(fā)性肺部疾病的周圍型肺癌具有較高的侵襲性，這也是造成患者預后較差的重要原因。有流行病學調(diào)查顯示，我國近年來男性肺癌患者死亡率居高于女性肺癌患者[12]。周圍型肺癌患者發(fā)病因素眾多[13]，早期周圍型肺癌患者行切除術后兩年內(nèi)約有1/4患者會出現(xiàn)復發(fā)轉移，因此，研究能夠預測肺癌復發(fā)轉移特性的腫瘤標志物對提高患者預后質(zhì)量意義重大。

本研究分析發(fā)現(xiàn)復發(fā)患者血清MMP-9、CYFRA21-1、TIMP-1表達水平均高于對照組和非復發(fā)組；而非復發(fā)患者血清MMP-9、CYFRA21-1、TIMP-1基本達到與健康人水平無異。同時發(fā)現(xiàn)，CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1高表達組復發(fā)率均高于低表達組。CYFRA21-1是近些年來在肺癌診斷中應用較少且被受關注的指標，與惡性腫瘤細胞生長、分化密切相關；其水平變化可以在一定程度上反映患者疾病發(fā)展及預后[14，15]。據(jù)臨床研究分析發(fā)現(xiàn)，血清CYFRA21-1水平不僅在肺癌患者中異常表達，在膀胱癌、乳腺癌等惡性腫瘤患者中水平表達上調(diào)，且影響其水平變化的因素眾多[16，17]。劉亞杰等[18]發(fā)現(xiàn)，非小細胞肺癌患者血清CYFRA21-1水平變化與腫瘤分期呈正相關。MMP9在多種細胞中表達，參與多種疾病及癌癥細胞轉移和侵襲。因此，MMP-9被認為是參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要基質(zhì)蛋白酶。基底膜膠原及細胞外基質(zhì)降解功能受MMP-9和TIMP-1功能調(diào)節(jié)[19]，導致腫瘤浸潤轉移能力增強。目前有研究提示[20]，食管癌MMP-9高表達與腫瘤分期、淋巴結轉移息息相關。有研究證實[21]，血清TIMP-1水平變化可以評估結直腸癌患者預后。本研究結果提示，血清CYFRA21-1、MMP-9和TIMP-1水平在復發(fā)患者中表達升高，其水平變化可能與患者預后有關，但三個指標水平變化機制尚不完全明確，有待臨床進一步研究分析。

本研究發(fā)現(xiàn)周圍型肺癌復發(fā)患者吸煙史和III期比例明顯多于非復發(fā)組。進一步分析發(fā)現(xiàn)，周圍型肺癌患者血清MMP-9、CYFRA21-1和TIMP-1水平是術后發(fā)生復發(fā)轉移的獨立風險指標。預后不良肺腺癌患者與血清CYFRA21-1高表達有關，其水平變化有助于評估患者預后[22]。血清CYFRA21-1水平變化與肺腺癌患者TNM分期、治療方法具有密切相關性[23]；血清CYFRA21-1表達水平與肺鱗癌TNM分期密切相關[24]，與本文研究部分相似。本研究提示周圍型肺癌患者外周血MMP-9、CYFRA21-1、TIMP-1水平變化是術后復發(fā)轉移的獨立風險因素，臨床預測價值較高，具有較好的臨床應用價值。

綜上所述，復發(fā)患者血清CYFRA21-1、MMP-9、TIMP-1水平明顯高于對照組和非復發(fā)組。其水平異常變化可用于評估術后復發(fā)轉移。本研究雖能為臨床診斷提供一定科學依據(jù)，但仍有諸多不足，后續(xù)需要擴大樣本量進行深入研究。