經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后吉西他濱與卡介苗交替膀胱灌注對老年高危非肌層浸潤性膀胱癌患者預(yù)后的影響分析

嚴(yán) 沁，潘玉龍，席 翔，古 月，曹 敏

(成都市第三人民醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610036)

非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)，又稱為表淺性膀胱癌，約占全部膀胱癌的3/4左右，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是當(dāng)前NMIBC的主要微創(chuàng)治療方式，安全性高，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，復(fù)發(fā)后腫瘤浸潤能力通常較強，故如何降低術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險是臨床研究的熱點與難點[1～4]。目前臨床上均推薦高危NMIBC患者術(shù)后予膀胱灌注的輔助治療來改善預(yù)后，主要包括灌注化療藥物(如吉西他濱、多柔比星)和免疫增強藥物(如卡介苗、白介素-2)，其各有優(yōu)缺點，常用灌注方案包括單藥灌注和雙藥交替灌注，具體選擇何種灌注方案尚無定論。本研究選取75例擬行TURBT的老年高危NMIBC患者為研究對象，探討TURBT術(shù)后吉西他濱與卡介苗交替膀胱灌注的應(yīng)用效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年1月至2019年8月成都市第三人民醫(yī)院收治的擬行TURBT的老年高危NMIBC患者75例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前均行膀胱鏡下活檢，術(shù)后病理確診為NMIBC，危險分層為高危；②年齡65～80歲；③術(shù)前未接受過膀胱癌的抗腫瘤治療；④臨床資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中發(fā)現(xiàn)膀胱穿孔，或術(shù)后出現(xiàn)明顯肉眼血尿，不宜行灌注治療；②合并心、肝、肺等臟器的嚴(yán)重疾病，或因其他疾病難以耐受手術(shù)；③合并腎癌、輸尿管結(jié)石等其他泌尿系統(tǒng)疾?。虎軐λ芯康乃幬镞^敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為吉西他濱組、卡介苗組、交替灌注組，每組各25例，三組患者TURBT術(shù)前的基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) 。見表1。所有患者均知情同意，研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 三組基線資料比較

1.2 治療方法全部患者膀胱灌注治療前排空尿液，將導(dǎo)尿管經(jīng)尿道置入膀胱，緩慢注入治療藥物，之后再注入少了生理鹽水后拔除導(dǎo)尿管，灌注結(jié)束后每15 min緩慢翻身，按平臥→左側(cè)臥→俯臥→右側(cè)臥進(jìn)行體位更換，保留1 h后排出灌注藥物。吉西他濱組予單純吉西他濱膀胱灌注治療，單次劑量1000 mg，術(shù)后24 h內(nèi)予灌注1次，之后每周灌注1次，持續(xù)8周，之后每4周灌注1次，持續(xù)10個月，總療程為1年?？ń槊缃M予單純卡介苗膀胱灌注治療，單次劑量120 mg，術(shù)后2周內(nèi)予灌注1次，之后每周灌注1次，持續(xù)6周，之后每2周灌注1次，持續(xù)3次，之后每4周灌注1次，持續(xù)9個月，總療程為1年。交替灌注組予吉西他濱+卡介苗的雙藥交替灌注，單次劑量分別為1000 mg、60 mg，術(shù)后24 h內(nèi)、1周分別灌注吉西他濱1次，術(shù)后2～7周每周灌注卡介苗1次，以后每2周1次，持續(xù)3次后每月灌注1次，單月灌注吉西他濱、雙月灌注卡介苗，兩者交替，持續(xù)9個月，總療程為1年。

1.3 觀察指標(biāo)全部患者在膀胱灌注治療期間定期復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，每3個月復(fù)查泌尿系統(tǒng)彩超與膀胱鏡，次年每半年做1次彩超及膀胱鏡檢查，記錄腫瘤復(fù)發(fā)狀況及不良反應(yīng)發(fā)生情況，總隨訪時間為24個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，比較采用卡方檢驗；計量資料均呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組比較采用方差分析，若有差異則采用LSD-t檢驗進(jìn)行兩兩比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組術(shù)后復(fù)發(fā)率及死亡率比較交替灌注組術(shù)后24個月復(fù)發(fā)率低于吉西他濱組及卡介苗組(P<0.05)，三組總死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組術(shù)后復(fù)發(fā)率及死亡率比較 [n(%)]

2.2 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較三組各不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05), 見表3。

表3 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(%)]

3 討論

TURBT術(shù)+膀胱灌注是當(dāng)前高危NMIBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，其能殺傷手術(shù)切緣處可能殘留的癌細(xì)胞，延緩腫瘤進(jìn)展，抑制腫瘤復(fù)發(fā)，改善預(yù)后。免疫藥物與化療藥物是最常用的兩大類灌注藥物，卡介苗是前者的代表性藥物，療效肯定，卡介苗抗膀胱腫瘤的具體機(jī)制尚不得而知，可能是其與腫瘤細(xì)胞直接結(jié)合，激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)來殺滅可能殘存的腫瘤細(xì)胞，同時其能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞接觸，釋放可溶性毒性分子來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡。但是，卡介苗也有不足之處，主要是其不良反應(yīng)較高，容易引起膀胱炎癥反應(yīng)及全身副反應(yīng)，且卡介苗的生產(chǎn)難以滿足市場的全部需求，限制了其在臨床的推廣應(yīng)用[5～8]。

吉西他濱的結(jié)構(gòu)與阿糖胞苷相似，在細(xì)胞內(nèi)的脫氧胞苷激酶的作用下轉(zhuǎn)為活性代謝物(如三磷酸核苷、二磷酸核苷)，抑制核糖核酸的合成，作用于細(xì)胞分裂期的S期與晚G2期，且吉西他濱的抗瘤譜較廣，同時在肝臟、腎臟等組織的血清除率較高，有效性與安全性均較高，是較為理想的抗腫瘤藥，應(yīng)用廣泛[9,10]。江冰華等[11]表明經(jīng)尿道電切術(shù)+吉西他濱灌注對老年NMIBC的療效滿意，術(shù)后復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)的發(fā)生率均較低，應(yīng)用效果優(yōu)于吡柔比星。葉海波等[12]表明吉西他濱+表柔比星的聯(lián)合膀胱灌注對NMIBC患者的療效無明顯差異，但吉西他濱的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，安全、可靠。

為了進(jìn)一步提高膀胱灌注的應(yīng)用效果，近年來不少學(xué)者嘗試探索兩藥聯(lián)合的灌注方案[13,14]。孫鵬等[15]表明芪凌方聯(lián)合表阿霉素的膀胱內(nèi)灌注化療能明顯降低淺表性膀胱癌術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率，改善患者的生命質(zhì)量和總健康情況，效果優(yōu)于單用表阿霉素者。高建軍[16]表明卡介苗+絲裂霉素的交替膀胱灌注能有效預(yù)防膀胱癌術(shù)后的復(fù)發(fā)，安全性高，不良反應(yīng)少，效果優(yōu)于單用卡介苗者。本研究旨在TURBT術(shù)后吉西他濱與卡介苗的交替膀胱灌注方案對老年高危NMIBC患者的應(yīng)用效果，結(jié)果表明交替灌注組術(shù)后24個月的復(fù)發(fā)率僅為8.0%，顯著低于吉西他濱組及卡介苗組，提示吉西他濱+卡介苗的交替灌注能有效預(yù)防TURBT術(shù)后的復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期療效優(yōu)于單用吉西他濱及單用卡介苗者，可能是由于吉西他濱與卡介苗的作用機(jī)制不同，兩者具有一定的協(xié)同作用，吉西他濱屬于細(xì)胞周期特異性化療藥，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，而卡介苗主要通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來達(dá)到抑癌效果。而本研究表明三者的近期療效和安全性比較無明顯差異，可能與例數(shù)較少、安全性整體較高有關(guān)，目前認(rèn)為吉西他濱的不良反應(yīng)要小于卡介苗，我們在交替灌注時采用了半劑量的卡介苗，整體安全性較高，尿路刺激征是最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率約為12.0%，對癥處理后均好轉(zhuǎn)。

綜上，吉西他濱與卡介苗的交替膀胱灌注能有效預(yù)防老年高危NMIBC患者TURBT術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)，安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。