阿加曲班聯合低分子肝素用于急性腦梗死抗凝效果及對血清肽素、白介素-8、D-二聚體水平的影響

閆向敏，李險峰，趙占東，閆如冰

(河南省商丘市第四人民醫院，河南 商丘 476000)

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)的主要發病人群為中老年人，由于多種原因導致腦部供血中斷，從而表現為腦組織缺血、缺氧[1]。臨床顯示，ACI致殘、致死率很高[2]。患者常常意識不清、肢體不靈活，病情容易反復，且每次反復病情都會加重，給個人及家庭的生活造成嚴重干擾[3]。我國每年大概有200萬ACI患者產生，其中以出血性ACI患者為主，占60%～80%。早期ACI患者采用溶栓治療，但是有部分患者錯過時間窗，無法及時得到入院治療[4]。阿加曲班具有療效快、作用時間短的特點，作為新型抗凝藥，多用于ACI的治療[5]；低分子肝素和阿加曲班同為臨床常用的抗凝劑，但關于這兩者聯合治療的研究較少。本研究探討阿加曲班聯合低分子肝素應用于ACI的抗凝效果，以期為ACI的治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年3月至2020年10月我院收治的122例ACI患者，納入標準：①符合腦梗死的診療標準[6]；②未使用其他抗凝藥物；③發病至入院時間在48 h內；④年齡18～75歲。排除標準：①3個月內腦部受過重創者；②肝腎功能障礙者；③本研究藥物不耐受者；④腫瘤患者。按隨機數字表法分為治療組與對照組各61例，兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 治療方法兩組入院后采用控制血壓、血脂、脫水劑、神經營養、腦保護劑等基礎方式治療。對照組予低分子肝素鈣(深圳賽保爾生物藥業有限公司，國藥準字：H20060191)治療，每隔12 h皮下注射一次。治療組予低分子肝素鈣+阿加曲班(南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字：H20193333)注射液治療，低分子肝素鈣用法同對照組；將每20 mg阿加曲班注射液和250 ml生理鹽水配比混合后靜脈注射，每天一次。兩組均治療2周。

1.3 觀察指標①臨床療效[12]：根據NIHSS下降量將療效分為基本痊愈(>91%)、顯效(46%～91%)、有效(18%～45%)、無效(<18%)。總有效率=(總例數-無效例數)/總例數×100%。②治療前后采集患者空腹靜脈血，用全自動血凝儀(北京普朗新技術有限公司)測定纖維蛋白原(FIB)和D-二聚體(D-D)；分離血清后，用酶聯免疫吸附法測定肽素(CPP)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、白介素-8(IL-8)和IL-6。③安全性分析：治療期間的不良反應。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據。計量資料比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較治療后治療組總有效率高于對照組(χ2=5.05，P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組凝血功能指標比較治療后兩組纖維蛋白原(FIB)和D-D低于治療前，且治療組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組凝血功能指標比較

2.3 兩組血清學指標比較治療后兩組CPP低于治療前，IGF-1高于治療前，且治療組CPP低于對照組，IGF-1高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清學指標比較

2.4 兩組血清炎癥因子指標比較治療后兩組IL-6和IL-8低于治療前，且治療組均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組血清炎癥因子指標比較 (pg/L)

2.5 兩組安全性比較治療期間，兩組均未出現過敏、皮下出血、肝功能異常等不良反應。

3 討論

近年來ACI的發病率越來越高，患者腦組織會出現缺血、壞死、神經功能衰退的癥狀，臨床表現為惡心嘔吐、胡言亂語、肢體無力、頭暈眼花、口眼歪斜等，由于其發病突然，若是48小時內不能及時送到醫院診治，神經功能會持續受損，部分腦組織由于缺血嚴重損傷不可逆轉，很容易導致病情惡化，而且病情容易復發，這也是ACI致殘、致死率高的原因[7，8]。目前，ACI的臨床藥物治療通過恢復腦部缺血區域的血液供應，溶解血栓，促進腦組織血液微循環，恢復已經受損的神經功能[9]。

和普通肝素對照，低分子肝素分子量更小，只有4000～6500 Da，并且作為由普通肝素通過一些列反應得到的化合物，結構更為簡單，在血漿中半衰期較長，能進入血管內膜發揮作用，快速與抗凝血酶III結合，激活纖維蛋白原，抗血栓效果好[10，11]。低分子肝素一般采用皮下注射的方式進入患者體內，給藥方便，安全性較好，對胎兒也不會產生不良作用，出血風險小，可以減少血小板聚集，促進血液黏滯度下降，從而避免血栓形成，有部分研究指出，低分子肝素的作用在抗凝方面不理想[12]。阿加曲班是新型的抗凝藥，通過左旋精氨酸轉化而來，呈三角架結構，藥理研究顯示，阿加曲班無需輔助因子的作用，能直接與活性位點結合，促進游離狀態或已經結合的凝血酶滅活，從而降低凝血酶的凝血作用，溶解血栓，改善腦部微循環，提高血流灌注量，抑制血栓形成和血液高凝，既可以對急性血栓發揮作用，還能深入血栓內部，對陳舊血栓起到溶解效果，抗栓能力較好，并且作用時間短暫、起效很快，是目前使用較為廣泛的治療ACI藥物[13]。此外，阿加曲班可通過肝臟直接代謝，隨糞便排出體內，特異度高，不會因為患者年齡和性別的不同影響效果，在血漿中的半衰期時間較短(不足1小時)，停止阿加曲班注射的2～4小時，患者體內的各項血液指標會回到正常水平，不會改變血小板功能[14]。

ACI會誘導啟動缺血級聯反應，釋放大量腫瘤壞死因子，促使缺血病灶區聚集大批中性粒子，引起炎癥因子從受損組織釋放，如IL-8等，破壞血管內皮細胞核血腦屏障，進一步損害缺血區域腦細胞[15]。此外，ACI在發展變化的過程中，纖溶系統的功能會失去控制，血液呈現高凝狀態，交聯纖維蛋白會轉化為D-D，所以在ACI患者中可以觀測到D-D水平會顯著升高[16]。CPP是由下丘腦和垂體分泌的，正相關于神經損害程度的神經肽類物質。IGF-1能刺激神經纖維再生，是中樞神經系統的信號分子，具有調節神經功能的作用。因此，能根據這些血清學指標治療前后的差異來評估ACI的療效。本次研究中，治療后對照組總有效率為77.05%，低于治療組的91.80%，提示阿加曲班聯合低分子肝素療效明顯。低分子肝素需要輔助因子的作用，無法直接作用于凝血酶，因此作用時間不快。不僅如此，低分子肝素只對游離的凝血酶有影響效果，對于已經結合的凝血酶無效，而阿加曲班能直接滅活凝血酶，作用效果更直接快速，因此相比單獨使用低分子肝素，聯合用藥效果更好。

研究結果顯示，與治療后對照組相比，治療組FIB和D-D更低，提示阿加曲班和低分子肝素共同作用，可以很好地發揮抗凝作用，與喬建新等[17]研究一致。血小板會促進凝血，低分子肝素通過降低血小板的含量參與抗凝過程，而阿加曲班分子量僅僅只有527 Da，很方便突破纖維蛋白柵欄，進入血栓內部，更好參與滅活凝血酶，溶解血栓，直接發揮抗凝作用，并且阿加曲班能阻止血小板激活，減少纖溶抑制物的釋放，抑制血栓形成。治療后，治療組IGF-1水平高于對照組，CPP水平低于對照組，提示阿加曲班聯合低分子肝素治療可以修復受損的神經功能。姜婧等[18]對119例ACI患者進行研究，發現兩種藥物均治療14天后，阿加曲班對前循環和后循環ACI患者的神經功能和生活能力的改善作用優于低分子肝素。相比前循環ACI患者，后循環ACI患者由于動脈閉塞導致腦干組織損傷，并且會對神經中樞會有一定程度損傷，致殘率更高，不過發病率偏低，大約只有ACI患者的五分之一。張震東等[19]以112例后循環ACI患者研究對象，發現經過阿加曲班治療后，患者受損的神經功能有明顯恢復。在低分子肝素的基礎上使用阿加曲班聯合治療，可以刺激IGF-1水平提高，促進生成新的血管，開通側支循環，提高腦組織血液的灌注量，抑制CPP的表達，從而改善神經功能。吳強等[20]以72例ACI患者為例，發現聯合阿加曲班用藥治療，可以改善機體的炎癥狀態，本研究結論與其相符。與治療后對照組相比，治療組IL-8和IL-6更低，提示阿加曲班聯合低分子肝素能降低炎癥反應。IL-8和IL-6等炎癥因子的變化與凝血酶有關，凝血酶能促進白細胞趨化，增加炎癥因子的釋放，阿加曲班能滅活凝血酶，從而降低IL-8和IL-6水平，間接發揮抗炎功效，避免全身應激反應，從而保護腦組織。治療期間，對照組和治療組均未出現過敏、皮下出血、肝功能異常等相關藥物不良反應，提示阿加曲班聯合低分子肝素治療安全性好。王雪等[21]研究發現，予以阿加曲班治療后，90例ACI患者中牙齦出血1例，提示其藥物安全性好。阿加曲班主要通過肝臟代謝，代謝產物會隨糞便排出，在體內無蓄積，并且由于阿加曲班的半衰期短，在減小血小板后，并不會影響血小板功能。

綜上所述，對ACI患者進行阿加曲班聯合低分子肝素治療，可以提高抗凝和抗炎效果，改善神經功能，安全性好，值得臨床進一步研究。