低氯血癥對擴張型心肌病患者的預后價值分析

李媛媛，王海燕，潘媛媛

(1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院老年內三高血壓科護理單元，四川 成都，610072；2.廣西醫科大學第一附屬醫院心內科，廣西 南寧，530021)

擴張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)的典型特征是左心室擴張和收縮功能障礙[1]。DCM的主要并發癥包括心力衰竭、心律失常和心源性猝死，在實施最佳的藥物和非藥物治療后，DCM的預后得到了顯著改善[2]。噻嗪類和袢利尿劑是控制癥狀、減輕循環淤血的常用藥物[3]，但會影響體內電解質平衡。在臨床中，我們更多地關注血鉀、血鈉水平，經常容易忽視血氯濃度。研究認為低鈉血癥是心力衰竭的預后因素[4]，但是血氯的預后價值也得到了越來越廣泛的關注[5, 6]。盡管如此，低氯血癥與DCM患者預后的關系尚未闡明。本研究目的在于探討低氯血癥對DCM患者的預后價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料納入2016年3月至2020年4月在廣西醫科大學第一附屬醫院住院的DCM患者420例，其中男326例，年齡45.3～64.0歲，隨訪時間13.1～35.4月。DCM的定義依據最新的診斷和治療指南，包括：左心室舒張末內徑(LVEDD)在男性>55 mm；女性>50 mm，左室射血分數(LVEF)<45%和左室短軸縮短率<25%，同時發病時排除高血壓、缺血性心肌病、先天性心臟病和瓣膜性心臟病[7]；均為首次住院的患者。排除標準：①高氯血癥18例，血氯>110 mmol/L；②院內死亡者4例；③失訪者15例；④心臟移植者3例。本研究是由醫院倫理委員會批準的回顧性研究。

1.2 方法經查閱電子病歷，收集納入DCM患者的病歷信息、檢驗和檢查結果。由醫務人員電話回訪完成隨訪。依據實驗室參考值，將DCM患者分為低氯血癥組(<99 mmol/L)106例和正常血氯組(99～110 mmol/L)314例。主要觀察終點是患者的全因死亡。

1.3 統計學方法使用SPSS 23.0處理數據。正態分布的計量數據采用均數±標準差表示，非正態分布的計量數據采用M(P25,P75)描述，分別采用t檢驗或秩和檢驗進行比較。等級資料和定性資料用n(%)描述，組間比較采用秩和檢驗或卡方檢驗。生存曲線采用log-rank檢驗。回歸分析采用多因素COX回歸模型。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較低氯血癥組與正常血氯組DCM患者的年齡、性別構成、個人史、心率、體重指數、血白蛋白、QRS波寬度、左室射血分數和左室舒張末期內徑比較，差異無統計學意義(P>0.05)。低氯血癥組DCM患者有更低的血壓、血鈉，更高的N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)，更高比例的紐約心臟協會(New York Heart Association，NYHA)III～IV級患者，以及更低比例的血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體阻滯劑(ARB)使用(P<0.05)。兩組患者在血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)、β受體阻滯劑和利尿劑的使用方面，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組生存時間比較低氯血癥組和正常血氯組分別有48例、95例患者發生主要觀察終點事件。生存曲線顯示，低氯血癥組比正常血氯組患者生存率更低(54.7% vs 69.7%，χ2=10.719，P=0.001)。見圖1。

2.3 COX回歸分析將常見高危因素分別納入單因素COX回歸，結果顯示體重指數、NYHA分級、β受體阻滯劑、血管緊張素系統抑制劑、對數轉換的NT-proBNP、血鈉、血氯、血尿素氮、血肌酐、LVEF、LVEDD是DCM患者全因死亡的危險因素。在納入協變量之后，多因素COX回歸分析顯示，血氯(RR=0.930，95%CI： 0.883～0.979 ，P=0.006)是DCM患者全因死亡的獨立危險因素。見表2。

表2 DCM患者主要終點事件的多因素Cox回歸分析

3 討論

在心血管系統中，電解質對心臟的信號傳導和細胞的興奮性發揮至關重要的作用。其中，心臟氯離子通道的激活會影響竇房結的膜電位和動作電位持續時間，從而導致心律失常[8]。這種心律失常是由異常的氯化物水平引起，并可能導致心源性猝死[9]。這對理解保持氯離子穩態的潛在好處具有現實依據。更重要的是，氯化物在體液穩態、神經激素激活和利尿劑抵抗中發揮重要作用[10, 11]，這些將參與DCM的進展。

本研究首次證明，低氯血癥預示DCM患者的不良進展。盡管對多變量(包括血鈉、心腎生物標志物、心臟結構與功能指標和藥物使用等)進行了風險調整，較低的氯離子也獨立、遞增地與較高死亡率相關。本文將低氯血癥對預后的影響拓展至DCM，與先前的研究結論保持了一致[9]，也顯示出不同。Zhang等發現，氯濃度與慢性心力衰竭患者的預后相關，但當納入鈉濃度為調整因素后，氯濃度不再是獨立預后因子[12]。本研究結果與此不同，血氯濃度是DCM患者重要的預后信息，不受血鈉濃度的干擾。

氯化物是一種重要的電解質，有助于腎小管對鈉的重吸收，并保證動脈充盈，而且在腎小球旁器腎素釋放(球-管反饋)的調節中也起著核心作用[13]。Kataoka發現，腎小管中氯化物供應減少會抑制鈉從腎小管的重吸收，導致動脈充盈不足和器官供血不足[14]。在這種情況下，抗利尿激素被促進釋放，引起過量的水被重吸收，這可能會抵消主動脈的充盈不足；同時，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)被激活，并有助于通過改變血清和腎小管氯化物濃度來控制動脈充盈[14]。維護血漿容量有利于向腎臟等其他器官供血，并保持其功能[15]。除此以外，血清氯化物會抑制液體從血管轉移到血管外間隙，這不僅僅是由血鈉引起[14, 15]。抑制體液在血管外間隙的積聚對保持器官功能很重要，如減少肺水腫和減輕呼吸困難。因此，血氯濃度可能在體液潴留的發病機制中發揮中心作用。本文中，低氯血癥組不僅有更低的血鈉，還有更高比例NYHA III～IV級的患者，這間接表明低氯血癥組可能有更嚴重的體液潴留，從而惡化DCM患者的預后。

低氯血癥組有更高的NT-proBNP水平，其由BNP裂解生成；BNP可促進鈉水排泄、舒張血管和減弱RAAS的激活[16]。因此，血氯濃度可能是DCM內在神經體液調節的結果[17],而NT-proBNP升高是這一改變的回應。本研究中，低氯血癥組血管緊張素系統抑制劑使用率較低，這提示血氯濃度的降低可能是RAAS不充分抑制的結果。

近年來，人們認識到絲氨酸-蘇氨酸激酶家族(with-no-lysine proteinkinases，WNK)的關鍵功能之一與感知和調節氯離子有關[18]。低血氯與較低的利尿劑反應和較少的循環淤血減輕相關[11, 19]。WNK3可以激活Na+-K+-2Cl-同向轉運體(袢利尿劑的靶點)以響應細胞內的氯離子變化[20]。此外，WNK4調節Na+-Cl-同向轉運體(噻嗪類利尿劑的靶點)是一種氯依賴的過程[21]。這些關聯表明，正常血氯濃度可能改善DCM患者的利尿劑反應,進而影響潛在結局。之前有研究探討了住院期間氯離子變化對臨床預后的影響，結果顯示，在使用常規利尿劑治療期間出現進行性或持續性低氯血癥的患者死亡風險較高[19, 22]。再次說明氯離子穩態與疾病的進展存在關聯，并且疾病的臨床嚴重程度可能與氯離子不受控制的稀釋和消耗有關。總之，低氯血癥預示著DCM患者的不良結局，具體的分子機制仍需深入探索。

我們的研究仍有一定的限制：首先，因其回顧性設計，易受到信息偏差的影響，無法得出低氯血癥與DCM患者不良預后的因果關系。其次，無法評估所有潛在的相關變量，且研究未區分稀釋型和消耗型低氯血癥可能具有的不同臨床意義和預后價值，有待進一步研究以明確。