表阿霉素、環磷酰胺聯合多西紫杉醇序貫化學治療對TNBC患者HlF-1α、VEGF、ET的影響

孫 倩

（深圳市人民醫院甲乳外科，廣東 深圳 518020）

乳腺癌是女性最常見的一種惡性腫瘤。三陰性乳腺癌（TNBC）是指經免疫組化檢查提示雌激素受體、孕激素受體和原癌基因均呈陰性表達的一類乳腺癌。據統計，TNBC 患者占所有乳腺癌患者的18% ～20%[1]。TNBC 的臨床病理特征及生物學行為存在一定的特殊性，此病患者的預后通常不理想[2]。現階段，臨床上對TNBC 患者主要是進行化學治療，其中最常用的化療藥物有表阿霉素、環磷酰胺、多西紫杉醇等[3]。表阿霉素是一種蒽環類藥物，具有較低的毒性。紫杉醇是惡性腫瘤的基礎治療藥物，對多種惡性腫瘤均有較好的療效。環磷酰胺屬于細胞周期非特異性藥物，具有抗瘤譜廣的特點，對多種惡性腫瘤均有抑制作用。研究表明，用表阿霉素、環磷酰胺聯合多西紫杉醇治療TNBC 易導致患者出現較多的不良反應，導致其對化療的耐受性降低[4]。近年來越來越多的臨床實踐證實，用表阿霉素、環磷酰胺聯合多西紫杉醇對TNBC 患者進行序貫化學治療的有效性和安全性均較高。基于此，本研究將56 例TNBC 患者作為觀察對象，探討用表阿霉素、環磷酰胺聯合多西紫杉醇對TNBC 患者進行序貫化學治療的效果及對其血清缺氧誘導因子-1α（HlF-1α）、血管內皮生長因子（VEGF）和內皮素（ET）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年2 月至2021 年4 月我院收治的56例TNBC 患者作為研究對象。其納入標準是：病情符合TNBC 的診斷標準；不存在其他惡性腫瘤；對治療的依從性較好；具有完整的臨床資料；性別為女性；對研究內容知曉，并簽署了知情同意書。其排除標準是：存在嚴重的心、肝、腎等器官功能障礙，或患有其他可能對本研究結果造成影響的疾病；腫瘤發生遠處轉移；患有炎性乳腺癌；處于妊娠期或哺乳期；對本研究中所用的藥物過敏。按照隨機數表法將其分為對照組和觀察組，每組各有患者28 例。觀察組患者的年齡為20 ～49 歲，平均年齡為（34.29±3.92）歲；其中，腫瘤TNM 分期為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的患者分別有4 例、14、10 例。對照組患者的年齡為19 ～50 歲，平均年齡為（34.33±3.86）歲；其中，腫瘤TNM 分期為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的患者分別有3 例、14、11例。兩組患者的一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

用表阿霉素聯合環磷酰胺對對照組患者進行化學治療。表阿霉素﹝生產廠家：輝瑞制藥（無錫）有限公司；批準文號：國藥準字H20093251 ；規格：5mL:10mg/ 支﹞的用法是：在每個化療周期（每21 d為1 個化療周期）的第1 天、第2 天為患者靜脈滴注90 mg/m2的此藥。環磷酰胺（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H32020857 ；規格：0.2 g/ 支）的用法是：在每個化療周期的第1天為患者靜脈滴注600 mg/m2的此藥。用表阿霉素、環磷酰胺聯合多西紫杉醇對觀察組患者進行序貫化學治療。先用表阿霉素和環磷酰胺（用法與對照組患者相同）對患者進行4 個周期（每21 d 為1 個周期）的化療，從第5 個周期開始，停用表阿霉素和環磷酰胺，為患者應用多西紫杉醇（生產廠家：華北制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H20084439；規格：20mg/ 支），其用法是：在每個化療周期（每21 d 為1 個化療周期）的第1 天為患者靜脈滴注100 mg/m2的此藥，共治療4 個周期。兩組患者在化療前均需口服地塞米松（生產廠家：三才石岐制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字H44024276；規格：0.75 mg×100片/盒）。在化療期間，定期對患者的血尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）等指標進行檢測，以了解其肝腎功能。

1.3 療效判定標準與觀察指標

比較兩組患者的近期療效。依據WHO 制定的實體瘤療效判定標準[5]用完全緩解、部分緩解、疾病穩定、疾病進展來評估本研究中兩組患者的臨床療效。完全緩解：治療后經觸診檢查提示腫瘤完全消失，對患者進行CT 檢查顯示腫瘤的體積縮小≥75%。部分緩解：治療后經觸診檢查提示腫瘤明顯縮小，對患者進行CT 檢查顯示腫瘤的體積縮小50% ～74%。疾病穩定：治療后對患者進行CT 檢查顯示腫瘤的體積縮小＜50% 或增大＜25%。疾病進展：治療后對患者進行CT 檢查顯示腫瘤的體積增大≥25%。總有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數+疾病穩定例數）/總例數×100%。比較兩組患者治療前后血清ET、VEGF、HIF-1α 的水平。這三項血清學指標的檢測方法是：采集患者的靜脈血5 mL，經離心處理后分離出血清，采用酶聯免疫吸附（ELISA）法測定血清中ET、VEGF、HIF-1α 的水平，檢測所用的試劑盒由上海江萊公司提供。比較兩組患者治療期間發生不良反應的情況。

1.4 統計學方法

用SPSS 26.0 軟件處理本研究中的數據，計數資料用% 表示，用χ2 檢驗，計量資料用均數± 標準差（±s）表示，用t檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效的比較

觀察組患者治療的總有效率略高于對照組患者，但組間相比差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者近期療效的比較

2.2 兩組患者治療前后血清ET、VEGF、HIF-1α 水平的比較

治療前，兩組患者血清ET、VEGF、HIF-1α 的水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清ET、VEGF、HIF-1α 的水平均低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者血清ET、VEGF、HIF-1α 的水平均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血清ET、VEGF、HIF-1α 水平的比較（± s）

表2 兩組患者治療前后血清ET、VEGF、HIF-1α 水平的比較（± s）

組別 血清t 值 P 值 t 值 P 值治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=28） 85.21±3.24 55.08±1.16 46.328 ＜0.001 347.35±5.08 245.27±4.86 76.832 ＜0.001觀察組（n=28） 85.19±3.17 49.26±1.03 57.040 ＜0.001 347.45±5.11 209.39±5.12 100.992 ＜0.001 t 值 0.023 19.852 0.073 26.895 P 值 0.982 ＜0.001 0.942 ＜0.001續表2組別 血清HIF-1α（pg/mL） t 值 P 值治療前 治療后對照組（n=28） 176.21±5.81 147.29±3.97 21.747 ＜0.001觀察組（n=28） 176.33±5.64 124.81±3.86 39.889 ＜0.001 t 值 0.078 21.483 P 值 0.938 ＜0.001

2.3 兩組患者治療期間發生不良反情況的比較

治療期間，兩組患者均出現了口腔潰瘍、便秘、腹瀉、惡心嘔吐、BUN 升高、SCr 升高、AST 升高、ALT 升高、血小板抑制、紅細胞抑制、中性粒細胞抑制、白細胞抑制等不良反應。治療期間，兩組患者便秘、腹瀉、惡心嘔吐、BUN 升高、SCr 升高、AST 升高、血小板抑制的發生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組患者口腔潰瘍、ALT 升高、紅細胞抑制、中性粒細胞抑制、白細胞抑制的發生率均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療期間發生不良反情況的比較[例（%）]

3 討論

TNBC 具有較強的侵襲能力，易向遠處轉移。TNBC 腦轉移及內臟轉移的發生率遠高于骨轉移。TNBC 患者的預后較差，其死亡率較高[6]。通常情況下，TNBC 患者腫瘤的中位直徑在2 cm 左右，且有約1/2 的腫瘤存在淋巴結轉移。TNBC 經組織學分級一般可分為3 級，其腫瘤細胞增殖的比例較高。多西紫杉醇作為一種抗腫瘤藥物，可與癌細胞α 及β 微管蛋白的特定部位特異性結合，阻止微管蛋白的解聚，從而可抑制腫瘤細胞的復制，導致腫瘤細胞死亡[7]。另一種抗腫瘤藥物表阿霉素對腫瘤細胞的作用主要體現在以下幾個方面：1）能夠嵌至腫瘤細胞DNA 雙鏈的堿基間，產生穩定的復合物，從而使腫瘤細胞RNA的合成及DNA 的復制受到抑制，阻止腫瘤細胞的分裂。2）能抑制腫瘤細胞拓撲異構酶Ⅱ的活性，使腫瘤細胞DNA 的超螺旋結構變得松弛，抑制腫瘤細胞DNA 的轉錄及復制。3）與鐵離子螯合后可形成能破壞細胞膜結構、蛋白質及DNA 的自由基。環磷酰胺屬于細胞周期非特異性藥物，具有抗瘤譜廣的特點，對多種惡性腫瘤均有抑制作用。研究指出，用表阿霉素、環磷酰胺聯合多西紫杉醇治療TNBC 時，若想取得理想的抗腫瘤效果，需密集給藥，但這種給藥方式會導致患者出現較多的不良反應，導致其對化療的耐受性降低，影響化療的正常進行[8]。而用表阿霉素、環磷酰胺聯合多西紫杉醇對TNBC 患者進行序貫化學治療，則能延長化療周期，不在同一時間為患者應用多種化療藥物，但并不會使化療藥物的總量減少，進而可在保證患者療效的同時減少其不良反應，提高化療的安全性[9]。臨床研究表明，新血管的生成可促進腫瘤的轉移及生長，而VEGF 是促進腫瘤新血管生成的主要因子之一[10]。HIF-1α 是一種異源二聚體，多在機體缺氧的狀態下產生，對腫瘤細胞的代謝具有一定的維持作用，且能誘導VEGF 及相關酶的產生[11]。ET 由血管內皮細胞合成，具有較強的縮血管作用，能參與到多種惡性腫瘤的發生、發展中[12]。本研究的結果顯示，治療后觀察組患者血清ET、VEGF、HIF-1α 的水平均低于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示用表阿霉素、環磷酰胺聯合多西紫杉醇對TNBC 患者進行序貫化學治療能顯著改善其血清ET、VEGF、HlF-1α 的水平。這與相關文獻[13-14]報道的結果相一致，近年來，臨床上關于TNBC 治療的研究著重于分子靶向藥物方面，包括表皮生長因子受體（EGFR）抗體類藥物、VEGF 抗體類藥物、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）及多聚ADP 核糖聚合酶1（PARP1）類藥物等。此類藥物的應用能夠為TNBC的治療提供更多的選擇，有助于改善此病患者的預后[15]。

本研究的結果證實，用表阿霉素、環磷酰胺聯合多西紫杉醇對TNBC 患者進行序貫化學治療的效果顯著，能有效改善其血清ET、VEGF、HlF-1α 的水平，且治療的安全性較高。