磁共振T2-FLAIR錯配征在預測較低級別膠質瘤分子分型中的研究進展

王瀚葦，曾琳嵐，陳立朝，王舒楠*

隨著2021 年WHO 中樞神經系統腫瘤分類標準的更新，在傳統組織學診斷的基礎上，分子特征為膠質瘤精準診斷提供更多有價值的線索，同時對指導治療及評估預后具有重要意義[1]。2 級與3 級膠質瘤被稱為較低級別膠質瘤（lower-grade gliomas, LGG），其生物學特性與4 級膠質瘤存在差異[2]。有研究表明，不同分子分型LGG 之間預后差異顯著[3-4]。術前預測LGG 的分子分型對臨床治療方案的制訂具有指導價值。T2—液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery,FLAIR）序列錯配征（T2-FLAIR mismatch sign）是一種在常規MRI中易于識別的影像學征象，表現為膠質瘤瘤體在T2WI序列上呈均勻高信號，且能被FLAIR序列部分抑制。大量文獻報道，該征象對預測異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase,IDH）突變伴染色體臂1p 和19q（1p/19q）未聯合缺失型（IDH mutant and 1p/19q non-codeleted, IDHmt/non-codel）LGG 具有較高的特異性[5-8]，但其敏感性欠佳并且存在一些假陽性以及演變的情況[9-12]。此外，不少研究者利用T2-FLAIR錯配征結合功能MRI 技術以提高診斷IDHmt/non-codel LGG 的效能[13-15]。本文結合近年來相關文獻，對磁共振T2-FLAIR 錯配征在預測IDHmt/non-codel LGG中的研究和發展現狀予以綜述。

1 T2-FLAIR錯配征的定義

IDH 基因與1p/19q 是膠質瘤常見的生物學標志物，如何利用影像學特征預測上述兩種生物學標志物狀態是近年來的研究熱點。在2017年，Patel等[5]首次提出T2-FLAIR錯配征是一種可以同時預測IDH以及1p/19q狀態的影像學征象。該征象在常規MRI上表現為腫瘤瘤體在T2WI序列上呈完全或接近完全均勻的高信號，相應部分在FLAIR序列上抑制呈相對低信號，外周可見高信號環[5]（圖1）。類似于T2-FLAIR錯配征的影像學表現可以追溯至2011 年，一項對原漿型星形細胞瘤MRI特征的研究發現，該類型膠質瘤瘤體在T2WI 序列上表現為接近腦脊液的高信號，相應區域信號大部分在FLAIR 序列上明顯抑制[16]。在2007 年WHO 中樞神經系統腫瘤分類標準中，原漿型星形細胞瘤曾被定義為星形細胞瘤的一種少見亞型，屬于WHO Ⅱ級[17]。當時，該征象與分子分型的關系不明確，直至2017年，Patel等[5]明確定義該征象并指出T2-FLAIR錯配征對預測IDHmt/non-codel LGG 具有高特異度（100%）。相比其他定量影像學參數而言，T2-FLAIR 錯配征在常規MRI 中易于識別，并作為一種無創性預測IDHmt/non-codel LGG 的影像征象，受到許多研究者的關注。

圖1 1例IDHmt/non-codel LGG患者的T2-FLAIR錯配征。1A：T2WI顯示瘤體呈均勻高信號；1B：FLAIR顯示瘤體呈相對低信號，外周可見高信號環。IDHmt/non-codel LGG：異檸檬酸脫氫酶突變伴染色體臂1p和19q未聯合缺失型較低級別膠質瘤；T2-FLAIR：T2液體衰減反轉恢復。

2 T2-FLAIR錯配征的病理—影像相關機制

目前，T2-FLAIR錯配征的病理—影像相關機制尚不明確。對單一病變不同部位多次取材進行病理學研究顯示，T2-FLAIR錯配征區域具有微囊變成分，無T2-FLAIR錯配征區域幾乎沒有微囊變成分[18]，這表明T2-FLAIR錯配征可能與病理學上微囊變有關[9,18-19]。Yamashita等[20]初步驗證了T2-FLAIR錯配征與微囊變的相關性，并且發現細胞間隙增大也與T2-FLAIR 錯配征有關。進一步對LGG基因表達譜和蛋白質組學分析發現，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）信號通路基因表達和蛋白質水平在具有T2-FLAIR錯配征的患者中增加，而酪氨酸激酶受體2（erbB-2）水平降低[5]。隨后的研究表明，mTOR 相關基因過表達與IDHmt/non-codel LGG 中的T2-FLAIR 錯配征有關，但其相互作用機制不明確[20]。因此，T2-FLAIR錯配征相關病理生理機制有待深入研究。

Zhao等[21]認為腫瘤細胞內含較多的自由水是造成IDHmt/non-codel LGG 出現T2-FLAIR 錯配征的原因。擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）是無創性反映組織中水分子的微觀擴散狀態的功能成像方法，利用表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）能夠定量評估組織內游離水分子的擴散速率，組織內細胞越密集，水分子擴散受限，ADC值越低。研究發現，T2-FLAIR錯配征陽性腫瘤比陰性腫瘤有更高的平均ADC值[22]。同時，T2-FLAIR錯配征在FLAIR上表現為邊緣高信號環以及與中心相對低信號的區域具有不同的ADC值，中心低信號區域的ADC值高于外周高信號環，這種差異間接反映了腫瘤細胞內部可能含有較多水分子，同時腫瘤細胞與腫瘤微環境間存在差異[19,23]。此外，Kinoshita等[24]提出一種觀點，不同分子分型的LGG在MRI上表現出不同的弛豫時間，其中IDHmt/non-codel LGG在MRI上具有長T1長T2弛豫時間特征，T2-FLAIR錯配征恰好反映出這種獨特的弛豫時間，不同的圖像采集參數可能會影響T2-FLAIR錯配征的顯示。在未來研究中有必要使用規范化的MRI 掃描場強以及參數，以提高T2-FLAIR錯配征的識別性，指導臨床應用。

3 T2-FLAIR錯配征的臨床應用

3.1 T2-FLAIR錯配征的診斷效能

Patel 等[5]在訓練組與測試組中采用T2-FLAIR 錯配征預測IDHmt/non-codel LGG 顯示，兩組均具有高診斷特異度（100%），但敏感度較低（分別為22%、45%）。Lasocki 等[6]利用腫瘤內T2-FLAIR 錯配征存在面積的比例不同進行分層研究，結果顯示T2-FLAIR錯配征存在＞50%的面積時預測1p/19q未聯合缺失特異度高。隨后Broen等[7]證實，T2-FLAIR錯配征可作為預測IDHmt/non-codel LGG 高特異度（100%）的影像學征象。總的來說，T2-FLAIR 錯配征對IDHmt/non-codel LGG 的診斷效能佳，其特異度、敏感度、陽性預測值及陰性預測值大約為90.7%～100%、22%～58.7%、91.7%～100%、54%～76%[5-7,25]。有研究者提出T2-FLAIR 錯配征的特異性高是建立在嚴格的定義標準上，尤其是腫瘤內須具有完全或接近完全均勻的同質T2高信號以及FLAIR高信號環才能夠被定義為T2-FLAIR錯配征[7,26]。但是，由于膠質瘤的異質性造成MRI 各序列上信號多變，如此嚴格的診斷標準是造成T2-FLAIR錯配征敏感性較低的重要因素，T2-FLAIR錯配征在臨床的廣泛應用受到一定程度的限制。當下，對T2-FLAIR 錯配征的認識仍存在不足。對此，Throckmorton等[9]提出無論T2WI信號是否為均質高信號，只要相應T2WI 高信號區域在FLAIR 能抑制，即部分T2-FLAIR 錯配征，也可作為IDHmt/non-codel LGG 的影像學標志物，當納入部分T2-FLAIR 錯配征作為診斷標準時，T2-FLAIR 錯配征的診斷敏感度提高了30%，特異度沒有因此受到影響。不少研究支持Throckmorton等的觀點，認為部分T2-FLAIR錯配征可用于預測LGG 的分子分型[27-28]。如何提高T2-FLAIR 錯配征的敏感性值得進一步探討。

3.2 T2-FLAIR錯配征假陽性與演變

盡管T2-FLAIR錯配征在預測IDHmt/non-codel LGG方面具有高度特異性，但也存在一些假陽性的情況。特別是兒童患者，例如，毛細胞星形細胞瘤、異位灰質、H3 K27M 突變型彌漫性中線膠質瘤及含有MYB 重排的星形細胞瘤中發現T2-FLAIR錯配征[10]。在成人患者中發現IDH突變伴1p/19q聯合缺失型少突膠質細胞瘤[10-12,18]和膠質母細胞瘤[9,12]也可表征T2-FLAIR 錯配征。有學者認為，T2-FLAIR 錯配征出現在不含鈣化成分的胚胎發育不良性神經上皮腫瘤[29]及彌漫性內生性腦橋膠質瘤[30]中，這一征象并非IDHmt/non-codel LGG 的獨特表現。但總的來說，T2-FLAIR 錯配征對成人型IDHmt/non-codel LGG具有較高的特異性。

此外，T2-FLAIR 錯配征的演變一定程度提示LGG 惡性轉化：具有T2-FLAIR錯配征的LGG在最大程度安全范圍切除后，腫瘤復發為同類型LGG 時，復發腫瘤可再次顯示T2-FLAIR 錯配征；而轉化為高級別膠質瘤時，T2-FLAIR 錯配征消失[9]。當復發性膠質瘤患者無法再次進行手術切除時，T2-FLAIR 錯配征或許可作為無創性檢測LGG是否惡性轉化的征象。

3.3 T2-FLAIR錯配征聯合功能MRI

MRI作為一種無創的檢查方法，不僅能在術前提供腫瘤解剖信息，而且能在一定程度反映分子特征[31]。功能MRI 技術，如DWI[13]、灌注加權成像（perfusion weighted imaging, PWI）[32-34]、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy, MRS）[35-36]、正電子發射斷層掃描/MRI（positron emission computed tomography/MRI, PET/MRI）[37]、多模態MRI參數[38]以及影像組學[39]可揭示膠質瘤不同分子分型上的差異。Batchala等[8]提出了基于T2-FLAIR錯配征及影像學特征的兩步分類算法預測分子特征，此算法首先利用T2-FLAIR 錯配征預測IDHmt/non-codel LGG；其次在T2-FLAIR 錯配征陰性的腫瘤中利用腫瘤位置、紋理特征等進一步對LGG 進行分子分型預測，該算法的預測準確率高達86.3%。T2-FLAIR 錯配征陽性的LGG 常表現為較高的ADC 值，T2-FLAIR 錯配征聯合ADC 值與T2-FLAIR 錯配征單一診斷IDHmt/non-codel LGG 相 比 敏 感 度 提 高8%[13]。T2-FLAIR 錯 配 征結合ADC、腦血容量（cerebral blood volume, CBV）直方圖參數，不僅能提高診斷不同分子分型的效能，而且這種定量MRI參數有助于減少假陽性的情況[14]。利用T2-FLAIR錯配征結合多模態MRI 技術，包括DWI、SWI、動態磁敏感對比增強灌注成像，將進一步優化對IDHmt/non-codel LGG 的診斷效能[15]。此外，T2-FLAIR 錯配征聯合倫勃朗圖像（visually accessible Rembrandt images, VASARI）、臨床因素以及多參數影像組學特征可提供一種術前無創性預測LGG 分子分型的方法[40]。T2-FLAIR錯配征結合多種功能MRI參數時有利于提高對IDHmt/non-codel LGG 的診斷效能，并且能夠彌補T2-FLAIR 錯配征敏感性較差的缺陷。

4 總結與展望

盡管多模態MRI 和PET/MRI 發展迅速，但常規MRI 仍然是臨床上診斷膠質瘤不可替代的成像手段之一。T2-FLAIR錯配征作為一種無創的、易于識別的以及高度特異性的影像學征象，在LGG 分子分型的診斷上具有巨大的潛力。然而，現有研究存在以下幾個缺點：（1）大多是回顧性研究，研究樣本量小且來源于單中心研究，存在選擇偏倚的情況；（2）T2-FLAIR 錯配征作為一種定性的影像學征象，不同研究者之間因臨床經驗不同存在識別差異；（3）病理上對T2-FLAIR 錯配征區域定點取材難以開展。未來T2-FLAIR 錯配征的研究可從以下幾個方面進行：（1）來自多中心、大樣本的研究；（2）利用機器學習或深度學習開發腫瘤自動分割方法改善研究者間存在的視覺差異，量化T2-FLAIR 錯配征的錯配程度；（3）深入研究T2-FLAIR 錯配征的病理生理機制。綜上所述，T2-FLAIR 錯配征在無創性預測LGG分子分型方面具有深遠的發展前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。