妊娠期糖尿病患者血清GLP-1及胎盤組織中IGF-1R與新生兒結局的關系

邵 婕，楊美芳，張 秀

(南京醫科大學附屬江蘇盛澤醫院產科，江蘇 蘇州 215000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期孕婦較為常見的代謝紊亂疾病，是指患者首次檢測到血糖異常情況的一種病種，對于全球女性而言，該病已是嚴重危害女性健康的問題，事關母嬰身心健康和生命安全[1-2]。全球范圍中，有14%～16%女性在妊娠時期會出現GDM，這與母體并發癥和新生兒并發癥具有直接關系，如妊娠期合并癥及并發癥發病率增加、手術產、難產增加、產后若干年發展為2型糖尿病、肥胖、心血管疾病等代謝相關疾病，而新生兒可能出現巨大兒、新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫綜合征、產傷、及青春期、成年期代謝性疾病發生增加等，影響母嬰身心健康[3-4]。臨床中，應用胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1) 類似物是近幾年最為有效的新型抗糖尿病藥物，用于維持正常耐糖。GLP-1在人體中是一種腸促胰島素激素，主要是由腸道L細胞分泌，但是在人體中較為有限，而GDM患者血清中GLP-1分泌缺陷，可能促進GDM的發病。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2019年2月—2020年11月在我院產檢和孕足月分娩單胎妊娠孕婦，在妊娠24～28周進行75 g口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)檢查，將其分為GDM組和非GDM組，兩組擬收集的樣本量均為200例。 400例患者中，孕周平均為(25.98±4.00)周，平均年齡為(30.98±4.99)歲，平均體重指數(body mass index,BMI)為25.13±2.34。

納入標準：①單胎妊娠；②孕24～28周行75 g OGTT檢查；③足月分娩。

排除標準：①多胎妊娠；②妊娠前存在高血壓、心肝腎疾病等嚴重慢性疾病；③妊娠前存在1型糖尿病或2型糖尿病；④妊娠前存在系統紅斑狼瘡等自身免疫性疾病；⑤妊娠前存在甲狀腺功能亢進等內分泌代謝性疾病者；⑥早產；⑦合并惡性腫瘤者。

本研究經醫院醫學倫理委員審批通過，患者及其家屬知情同意。

GDM診斷參照《中國妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[5]診斷標準：妊娠24～28周行75 g OGTT檢查，于服糖前及服糖后1、2 h分別抽取靜脈血 進行血糖監測，分為空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)，服糖后1 h血糖(1 h fasting plasma glucose after taking sugar，FPG1)和服糖后2 h血糖(2 h fasting plasma glucose after taking sugar，FPG2)。為3項血糖值應分別低于5.1、10.0、8.5 mmol/L。任何一項血糖值達到或超過上述標準即診斷為GDM。

1.2觀察指標 比較兩組孕前BMI、年齡、孕周、FPG、FPG1、FPG2、胰島素樣生長因子 1 受體(insulin 1ike growth factor 1 receptor,IGF-1R)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、血清GLP-1情況。孕婦禁食 8～12 h 后于空腹狀態下抽取靜脈血，后行 75 g OGTT 試驗，分別于服用前、服用后 1、2 h 抽取靜脈血。采用邁瑞 H50 糖化血紅蛋白分析儀檢測HbA1c。采用利用酶聯免疫分析試劑盒檢測GLP-1。胎盤娩出后 10 min 內，快速于近臍根部胎盤母體面中央(盡量避開壞死、鈣化、出血等壞死組織)取用2 份體積約 1 cm3的絨毛組織，用已滅菌的生理鹽水將其反復沖洗，清除血液，放入 1.5 mL EP管 ，做好標識，置于液氮保存，用酶聯免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA) 法檢測IGF-1R。

1.3統計學方法 應用SPSS 25.0統計軟件分析數據。計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。相關性采用Pearson相關性分析，根據|r|>0.95 存在顯著性相關；|r|≥0.8高度相關；0.5≤|r|<0.8中度相關；0.3≤|r|<0.5低度相關；|r|<0.3關系極弱。影響關系采用二元Logisitc回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1基線比較 兩組患者于孕前BMI、FPG、FPG1、FPG2、IGF-1R、HbA1c、血清GLP-1有差異有統計學意義(P<0.05)，但是在年齡、孕周差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 基線比較Table 1 Baseline comparison

2.2妊娠不良結局情況 GDM組不良新生兒結局50例，占比為25.0%，分別為早產兒20例、LGA腎病5例、巨大兒15例、發育遲緩5例、足月低出生體重兒5例，其中發生低血糖35例，呼吸窘迫綜合征30例；非GDM組不良新生兒結局10例，占比為5%，分別為巨大兒5例，早產兒3例，足月低出生體重兒2例，差異有統計學意義(χ2=31.373，P<0.001)。

2.3GLP-1、IGF-1R與不良新生兒結局關系探究 以單一關系分別探究GLP-1、IGF-1R與不良新生兒結局(不良新生兒結局=1，良好新生兒結局=0)，其中，GLP-1與不良新生兒結局有負向影響關系，系數為-0.141，OR值為0.869(95%CI：0.821～0.919)，差異有統計學意義(P<0.001)；IGF與不良新生兒結局有正向影響關系，系數為0.745，OR值為2.107(95%CI：1.214～3.656)，差異有統計學意義(P=0.008)。見表2～3。

表2 GLP-1與不良新生兒結局Table 2 GLP-1 and adverse neonatal outcomes

表3 IGF-1R與不良新生兒結局Table 3 IGF-1R and adverse neonatal outcomes

以不良新生兒結局(不良新生兒結局=1，良好新生兒結局=0)作為因變量，以年齡、孕前BMI、FPG、FPG1、FPG2、IGF-1R、HbA1c、孕周、血清GLP-1、組別(GDM患者=1，非GDM患者=0)作為自變量，納入到輸入式二元Logistic回歸分析當中，得到模型系數的Omnibus 檢驗χ2為47.246，表示模型成立，差異有統計學意義(P<0.001),霍斯默-萊梅肖檢驗χ2為2.564，P值為0.959，表示每個指標充分納入其中，納入概率高達95.9%，屬于大概率事件。多因素回歸中，得到影響不良新生兒結局的獨立危險因素是GDM和IGF-1R。見表4。

表4 不良新生兒結局多因素回歸Table 4 Multivariate regression of adverse neonatal outcomes

2.4GLP-1、IGF-1R的相關性 GLP-1、IGF-1R呈負相關關系(r=-0.478，P<0.05)。

3 討 論

GDM屬于一種妊娠特發疾病，美國糖尿病協會將其定義為妊娠中期或者晚期首次出現糖尿病，但非明顯的糖尿病，該種病癥可通過飲食治療或者應用胰島素加以治療，使患者血糖恢復正常范圍當中[6-7]。GDM是誘發母嬰并發癥的一大因素，影響母嬰妊娠結局。Lewandowska等[8]研究指出，母親肥胖、糖尿病家族史、年齡較大、GDM、生育史等均會導致GDM的發生，這表明GDM生理病理是由多種因素導致的，符合健康與疾病的發展起源理論。為此，盡早識別GDM風險，有助于早期進行干預，減少不良的母嬰并發癥。從本研究結果來看，正常孕婦與GDM在BMI、血糖明顯存在差異。這是因為孕期女性攝取食物增加，以維持胎兒營養供應，為此，孕婦體重會隨之增加，但是對于GDM患者而言，其BMI要高于正常孕婦，可能與血糖代謝遲緩、營養消化不良等相關，導致大量脂肪、能量在機體內留存。相關研究也持相同觀點，認為孕期營養不良、不合理增重會加重母體妊娠期糖尿病的風險，最終影響新生兒早產、巨大兒、低出生體重兒等不良結局[9-10]。GDM患者具有較為明顯的血糖代謝緩慢的特點，最終導致其血糖含量要高于正常孕婦。相關研究也持相同觀點，指出GDM患者高于正常孕婦的血糖水平，影響妊娠結局[11-12]。多數GDM患者中，由于慢性胰島素抵抗導致的 β 細胞功能障礙在懷孕前就已存在，妊娠中后期生理性胰島素抵抗進一步加劇，導致血糖水平升高。胰島素抵抗的成因，諸如孕婦年齡高、BMI高、遺傳因素等，會導致GDM的發生[13-14]。

GLP-1作為一種腸道L細胞分泌的腸促胰島素激素，是借助葡萄糖依賴性促進胰島素的增加，提升機體對葡萄糖的吸收，維持血糖處于正常水平[15-16]。GLP-1還可以促進胰島β細胞增殖并抑制凋亡，同時促進胰島β細胞分泌胰島素并抑制α細胞分泌胰高血糖素減低血糖，而且可減少不良因素對胰島β細胞的損害[17-18]。可見，維持GLP-1含量，有助于改善糖代謝，降低血糖，改善患者臨床癥狀。本研究評估GLP-1含量對GDM患者血糖調節的作用，結果顯示，非GDM組高于GDM組，表明GLP-1具有穩定血糖的作用。從影響關系來看，GLP-1與不良新生兒結局來看，GLP-1負向影響不良新生兒結局，這表明隨著GLPV1含量下降表明不良新生兒結局發生概率增加。

GDM患者在一定程度上會增加母嬰不良結局的風險，母體的葡萄糖傳輸到胎盤，而胎盤又可以通過信息反饋到母體和胎兒體中，這些信息可調節葡萄糖反應。妊娠期糖尿病孕婦胎盤效率較低，其結構和功能呈變化形態，而胰島素/IGF 系統可能在其中發揮著重要作用[19-20]。有研究指出， IGF-1 基因缺失或變化，均會影響胎兒體重、身高等，且宮內發育遲緩(intrauterine growth retardation，IUGR) 與胎盤 IGF-1R 的減少有關[21]。胎盤中具有大量表達的胰島素受體(insulin receptor，IR) 和IGF-1R，與胎盤生長、胎兒生長具有重要作用。IGF-1R 是 IGFs 家族活性最強的受體，其ɑ 亞基可結合與胰島素促進胞內酪氨酸激酶磷酸化，激活 PI3K/AKT、Ras/Raf/ERK 等信號通路，是胰島素抵抗、糖尿病等疾病中的重要蛋白。從本研究來看，IGF-1R與不良新生兒結局呈正向影響，這表明IGF-1R每增加一個單位發生不良新生兒結局的概率為2.107倍。GLP-1、IGF-1R的相關性為負相關關系，母嬰體中的 GLP-1含量減少，IGF-1R含量隨之增加，發生新生兒不良結局概率增加。從多因素回歸分析來看，新生兒不良結局的影響因素是GDM患者以及IGF-1R。為此，臨床中，應該密切關注是否為GDM患者以及IGF-1R指標變化，以便為新生兒不良結局做好預防工作。由于本研究屬于單中心、小樣本研究，還存在諸多不足，還需大樣本多中心研究進一步佐證。對于GDM預防，可以通過低血糖飲食、鍛煉、飲食和鍛煉相結合、膳食補充劑(維生素D、肌醇、益生菌等)、藥物(二甲雙胍、格列本脲等)等進行干預，促進患者康復[22-23]。這些干預措施是出于GDM患者身體肥胖、缺乏運動、飲食不良等情況做出的針對性干預措施。從實際角度而言，對患者采取營養指導和體重管理尤為重要，要求患者控制鹽類攝取，多食用魚類、瘦肉、蛋類、牛奶等食物，并積極每天開展散步、產前瑜伽等適量運動，有效控制體重，促進良好妊娠結局的發生。

綜上所述，GDM患者血清GLP-1負向影響不良新生兒結局，而胎盤組織中IGF-1R正向影響不良新生兒結局，臨床需加以注意。