4 771 例孕中期婦女唐氏篩查結果分析

閆磊，韓慧玲，楊曉

產前篩查主要指的是通過可行及簡便的一種篩查方式，針對可能存在的嚴重遺傳性疾病，如先天愚型［唐氏綜合征（Down’syndrome，DS）］、神經管缺陷（neural tube defect，NTD）等在產前實施篩查；而針對篩查結果提示可疑者，再依據個人意愿來進行更進一步的產前診斷確診，是預防及降低出生缺陷的一項重要及主要方式［1］。DS 在臨床上稱為21-三體綜合征（簡稱21-三體），是最為常見的染色體疾病之一［2］，臨床表現主要為明顯的精神異常及智力低下，發育十分遲緩，通常合并存在多發臟器畸形，比如消化道及心臟等［3］。18-三體綜合征（簡稱18-三體），又稱愛得華斯（Edwards）綜合征，臨床表現多樣，差異大，患兒壽命很短，多于生后不久死亡，存活者有嚴重智力障礙。NTD 主要表現為無腦兒、腦膨出、腦脊髓膜膨出、脊柱裂/隱性脊柱裂、唇裂及腭裂等。目前臨床上一般可以通過部分有效的方式降低先天缺陷患兒的出生比率，實現優生優育［4］。臨床中常規使用的產前診斷方式為創傷性干預操作，如羊水穿刺等，目的是獲得胎兒的細胞樣本并進行培養，分析染色體的核型，也是臨床中診斷DS 的金標準［5］。在孕中期給予孕婦實施血清學篩查，又稱唐氏篩查，是指在孕婦妊娠后的14～21 周左右，對孕婦的外周血相關血清標志物水平進行檢測，同時與孕婦的預產期、年齡、體重和采血時的孕周等信息相結合，通過配套軟件對其風險性進行計算，是目前臨床中最常用的一種無創篩查方式。本研究選取2016 年1 月至2020 年12 月解放軍總醫院第七醫學中心婦產科門診產檢的4 771 例妊娠中期（15～20+6周）孕婦進行研究。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2020 年12 月解放軍總醫院第七醫學中心婦產科門診產檢的妊娠中期（15～20+6周）4 771 例孕婦。年齡18 歲～37 歲［（26.3 ±4.1）歲］，孕周15～20+6周［（17.4±1.2）周］。納入標準：（1）孕婦均為單胎妊娠；（2）均為漢族；（3）年齡≤37 周歲；（4）均在孕中期在解放軍總醫院第七醫學中心接受血清學產前篩查；（5）資料完善者；（6）在解放軍總醫院第七醫學中心建檔者。排除標準：（1）合并高血壓者；（2）合并糖尿病者；（3）合并腎病者；（4）非自然受孕者，如通過輔助生殖技術來進行受孕者；（5）合并吸煙史；（6）合并臟器功能障礙者；（7）合并腫瘤；（8）合并直接性的相關產前診斷指征者；（9）缺乏臨床資料者［6］。所有孕婦知情同意，且經倫理委員會審批。

1.2 方法

1.2.1 孕周估算 妊娠前孕婦的月經頻次規則，且能夠提供末次月經日期，依據孕婦的末次月經來對孕周進行推算；假如孕前月經頻次不規則，或者無法記住末次月經日期，則給予孕婦實施超聲檢查，以采血當日的B 超測定孕周為準。

1.2.2 采集血液樣本 清晨空腹抽取待檢孕婦的靜脈血約2 ml，常規分離后取血清樣本，冷凍保管。檢測方法：基于微粒子酶促化學發光的原理，檢測β-絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、甲胎蛋白（AFP）及游離雌三醇（uE3）水平。儀器：全自動化學發光免疫分析儀（廠家：美國貝克曼-庫爾特公司；型號：ACCESS 2.0）。

1.2.3 結果判斷 21-三體篩查風險≥1∶270 為高風險；18-三體篩查風險≥1∶350 為高風險；NTD 篩查高風險為AFP≥2.0 中位數倍數（multiple of medium，MoM）。產前篩查結果提示高風險的孕婦，通過產前門診咨詢，孕婦及家屬簽署同意書后，接受產前診斷檢查，臍靜脈或羊水穿刺；針對高風險中不愿接受產前診斷檢查及低風險的孕婦，常規臨床隨訪。

1.3 觀察指標

（1）4 771 例孕婦的產前篩查結果，主要篩查NTD、18-三體、21-三體。（2）不同孕周孕婦（15～20+6孕周）的篩查高風險率。（3）不同年齡孕婦的篩查高風險率。（4）唐氏篩查低風險孕婦的血清AFP、HCG 和uE3 濃度。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0 統計軟件進行統計學分析。計數資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。符合正態分布的計量資料用±s表示，組間比較采用ANOVA 方差分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4 771 例孕婦的唐氏篩查高風險結果

2.1.1 不同年度下孕婦的唐氏篩查高風險結果比較 產前篩查結果顯示，所有4 771 例孕婦當中，共篩查高風險439 例；其中，高風險21-三體327 例（6.9%），高風險NTD 86 例（1.8%），高風險18-三體26 例（0.5%）。結果顯示，不同年度21-三體高風險率之間差異有統計學意義（P＜0.05），18-三體和NTD 高 風 險 率 差 異 無 統 計 學 意 義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同年度4 771 例孕婦唐氏篩查高風險率比較［例（%）］

2.1.2 不同孕周孕婦唐氏篩查高風險結果比較4 771 例孕婦按照不同孕周分組，其中，15 孕周433 例，16 孕周3 221 例，17 孕周810 例，18 孕周209 例。結果顯示不同孕周（15～19 孕周）發生21-三體的高風險率差異無統計學意義（P＞0.05），而發生NTD 和18-三體的高風險率差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 4 771 例不同孕周孕婦唐氏篩查高風險率比較［例（%）］

2.1.3 不同年齡段孕婦唐氏篩查高風險結果 按照唐氏篩查時不同孕婦年齡分組，其中，＜25 歲391 例；25～29 歲2 290 例；30～34 歲2 079 例；≥35 歲11 例。因≥35 歲年齡組例數較少，不進行統計學分析。結果顯示，妊娠中期孕婦21-三體和18-三體高風險率隨孕婦年齡的增加顯著升高（P＜0.05），而神經管缺陷各年齡組之間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 4 771 例不同年齡段孕婦唐氏篩查高風險率比較［例（%）］

2.2 4 320 例唐氏篩查低風險孕婦血液中AFP、HCG 和uE3 的濃度分析

2.2.1 唐氏篩查低風險孕婦不同孕周血液中AFP、HCG 和uE3 的濃度變化 AFP 和uE3 的濃度隨著孕周增加濃度升高，而HCG 的濃度隨著孕周增加濃度降低。見表4。

表4 唐氏篩查低風險孕婦15～20 孕周血液AFP、HCG 和uE3 的濃度變化（± s）

表4 唐氏篩查低風險孕婦15～20 孕周血液AFP、HCG 和uE3 的濃度變化（± s）

注：β-HCG 為β-絨毛膜促性腺激素，AFP 為甲胎蛋白，uE3 為游離雌三醇

uE3（ng/ml）0.91±0.28 1.07±0.31 1.34±0.35 1.62±0.44 1.93±0.54 2.36±0.53孕周15 周16 周17 周18 周19 周20 周例數386 2 951 736 186 62 19 AFP（ng/ml）39.85±11.33 43.31±13.07 49.60±15.32 58.92±17.62 68.35±19.86 84.20±19.52 HCG（mIU/ml）65 299.32±34 358.46 51 470.77±25 540.96 42 015.83±21 215.15 38 464.37±19 090.42 35 582.15±18 610.87 34 013.47±19 653.59

2.2.2 16 及17 孕周唐氏篩查低風險孕婦血液中AFP、HCG 和uE3 的濃度與孕婦體重之間的關系16 孕周各體重組間差異均有統計學意義（P＜0.05），且AFP、HCG 和uE3 的濃度隨孕婦體重增加呈下降趨勢；17 孕周中，＜50 kg、50～59 kg、60～69 kg、70～79 kg 體重組AFP、HCG 和uE3 的濃度隨體重增加而降低（P＜0.05），而≥80 kg 組中uE3 濃度則隨體重增加上升，分析原因可能由于例數較少導致。見表5、6。

表5 唐氏篩查低風險不同體重16 孕周孕婦血液AFP、HCG 和uE3 的濃度變化（± s）

表5 唐氏篩查低風險不同體重16 孕周孕婦血液AFP、HCG 和uE3 的濃度變化（± s）

注：β-HCG 為β-絨毛膜促性腺激素，AFP 為甲胎蛋白，uE3 為游離雌三醇

uE3（ng/ml）1.18±0.36 1.10±0.30 1.03±0.30 0.99±0.27 0.89±0.26 94.46＜0.01體重＜50 kg 50～59 kg 60～69 kg 70～79 kg≥80 kg F 值P 值例數365 1 294 898 300 94 AFP（ng/ml）51.21±14.08 45.20±12.88 40.76±11.40 36.16±10.65 33.69±10.08 30.89＜0.01 HCG（mIU/ml）60 508.11±29 157.45 53 728.25±25 906.99 48 406.15±23 733.25 43 963.31±21 073.84 38 539.41±18 438.49 32.4＜0.01

表6 唐氏篩查低風險不同體重17 孕周孕婦血液AFP、HCG 和uE3 的濃度變化（± s）

表6 唐氏篩查低風險不同體重17 孕周孕婦血液AFP、HCG 和uE3 的濃度變化（± s）

注：β-HCG 為β-絨毛膜促性腺激素，AFP 為甲胎蛋白，uE3 為游離雌三醇

uE3（ng/ml）1.44±0.36 1.37±0.37 1.30±0.31 1.25±0.35 1.33±0.38 4.324 0.002體重例數AFP（ng/ml）HCG（mIU/ml）＜50 kg 50～59 kg 60～69 kg 70～79 kg≥80 kg F 值P 值365 1294 898 300 94 58.94±16.36 51.85±15.83 45.93±13.02 44.14±12.53 39.18±10.38 19.01＜0.01 52 983.89±25 479.64 43 912.69±21 727.80 39 252.93±18 201.94 35 089.66±17 831.41 27 344.63±14 796.18 12.30＜0.01

3 討論

臨床預防出生缺陷的一項重要措施就是產前篩查，通過檢查胎兒是否存在異常的風險進行評估，便于臨床及時的實施診斷性實驗來明確，盡可能的降低出生異常胎兒的風險及比率［7］。產前篩查具有十分重要的臨床意義，其主要包括以下原則：（1）在目標人群中被篩查的相關疾病具有一定的發生率，且對生命健康產生嚴重的不良影響；（2）經篩查之后需要有更進一步的明確診斷方式；（3）篩查方法必須要無創、經濟、簡單，且十分容易被臨床中的目標人群所接納。

DS 是臨床當中十分常見的染色體疾病之一。DS 在臨床當中的表現主要包括異常性的精神及顯著低下的智力水平，且發育速度較慢；其中最嚴重、最突出的一種臨床表現就是智力發育障礙及不全［8］。研究指出，DS 的平均壽命僅為16 歲左右，有超過50% 的DS 患兒在幼年5 歲之前就會發生死亡［9］。因為DS 難以治愈，可對患兒家庭及整個社會都造成十分沉重的壓力，而在孕婦的整個妊娠期過程當中實施產前篩查及診斷是社會實現優生優育的一項主要途徑［10］。產前診斷需要在早孕期接受絨毛穿刺，或在孕中期接受羊水穿刺實施細胞培養，分析染色體的核型種類，但這一方式屬于有創性檢查，且對技術的要求比較高，很難廣泛的在臨床中應用。所以，給予臨床中的妊娠女性，實施無創性的唐氏篩查，并篩查得出其中的高風險群體；再對高風險群體實施更進一步的有創性產前診斷，是降低發生出生缺陷，提高出生質量的一項主要舉措。

本次研究對4 771 例的孕中期孕婦（15～20+6周）的唐氏篩查結果進行分析，按照不同年度分組，不同年度之間21-三體高風險率差異有統計學意義，可能與2020 年度因疫情影響，篩查孕婦數較少有關；不同年度之間NTD 高風險率、18-三體高風險率差異無統計學意義。按照不同孕周分組，在本研究中，在唐氏篩查的孕周（15～19 孕周）內，發生21-三體的高風險率差異無統計學意義，而發生NTD 和18-三體的高風險率差異有統計學意義，提示在下一步的研究中應該擴大樣本量，探討在最佳孕周內的哪一個孕周進行唐篩篩查檢測出的NTD 和18-三體的高風險率最高，這種現象與此孕周內的何種激素的變化水平有明顯的相關性。已有研究提出隨著孕婦年齡的不斷增加，唐氏綜合征患兒出生的風險性及比率也持續升高，年齡≥35 歲的孕婦生育唐氏綜合征患兒的風險性顯著比年齡＜35 歲的孕婦更高［11-13］。本研究結果中，因≥35 歲孕婦數量較少，未納入分析，但是對于≥35 歲孕婦按照年齡分組，結果顯示21-三體和18-三體的高風險率隨孕婦年齡的增加顯著升高，提示在產前篩查或診斷時，在臨床中不能僅僅對≥35 歲的孕婦進行篩查，應針對所有孕婦建立一套完善的產前診斷體系，對于全面的控制唐氏綜合癥患兒的出生有十分重要的積極作用。

血清HCG、AFP 和uE3 水平會隨著孕周的變化而發生改變，選擇合適的孕周進行檢查，一直是臨床中的一個探討重點及熱點［14］。已有研究提出HCG、AFP 及uE3 在不同的孕周中分泌規律不同。與妊娠早期相比，妊娠中期AFP 水平隨著孕周增加不斷升高［15］。本研究結果顯示孕中期AFP 的濃度隨著孕周增加而不斷升高。HCG 在孕10～20 周左右，HCG 水平會略微發生降低。本研究結果顯示，4 320 例唐氏篩查低風險孕婦血液中HCG 水平隨著孕周增加而降低，與已有研究結果一致［16］。uE3由黃體產生并由胎兒肝臟、腎上腺以及胎盤共同合成，正常情況下其濃度隨著孕周增加而升高，孕13 周時達到高峰，若胎兒細胞代謝異常，胎盤功能降低，uE3 濃度會持續降低［17］。本研究結果顯示，15 孕周后血液中uE3 濃度隨著孕周增加降低。血液HCG、AFP 和uE3 濃度隨體重增加呈負增長，由于激素水平密切影響胎兒的生長發育狀況，從而可能影響胎兒的健康，在孕前及孕前期開展臨床咨詢服務時，有效控制孕婦體重應作為臨床原則用于指導優生優育。

通過回訪在解放軍總醫院第七醫學中心分娩的孕婦，筆者發現2016 年1 月至2020 年12 月沒有唐氏患兒出生，然而，因為還存在有部分孕婦未在此院分娩的情況，這部分孕婦的妊娠結局無法回訪，但是本研究結果也足以說明唐氏篩查的重要性，孕中期開展唐氏篩查是一種有效的產前篩查手段，能夠評估唐氏綜合癥患兒出生的風險，具有重要的臨床應用價值，應積極倡導孕婦開展孕中期唐氏篩查，對于降低出生缺陷，提高人口素質，實現優生優育有重要臨床意義。