腫瘤患者的靜脈血栓風險模型研究進展

趙樂樂 曹曉紅

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)是癌癥及其治療的常見并發癥，也是癌癥患者死亡的主要原因[1-2]。癌癥患者發生VTE的風險是正常人的四倍，其中包括肺動脈栓塞(pulmonary embolism，PE)和深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)[3]。腫瘤患者一旦并發 VTE，導致醫療支出和病死率升高。在所有癌癥類型中，肺癌患者VTE的風險第二高[4]，靜脈血栓栓塞是原發肺癌患者2年內死亡的一個重要預測因素[5]。國際和國家指南建議對腫瘤患者進行常規評估，以確定VTE高危患者[6-8]。給予高危患者抗凝治療，改善血液高凝狀態，在減少血栓事件、提高患者的生活質量、延長患者的生存時間、防止腫瘤浸潤、轉移方面，具有積極的臨床意義。如何選擇高危患者，需要應用有效的VTE風險評估模型進行風險分層。故本文對國內外針對腫瘤患者的VTE風險評估模型進行綜述，并介紹其模型的應用價值、局限性及進展。

Khorana評分

Khorana評分(KRS)于2008年Khorana等人構建，是第一個也是最廣為人知的實體瘤門診患者血栓風險預估模型[9]。模型變量包括癌癥類型，非常高危癌癥：胃癌或胰腺(2分)和高危癌癥：肺癌、淋巴瘤、婦科、膀胱或睪丸腫瘤(1分)、白細胞>11×109/L(1分)、血紅蛋白<100g/L和/或使用促紅細胞生成素(1分)、血小板≥350×109/L(1分)和BMI≥35 kg/m2(1分),Khorana評分≥3分為高危,1～2分為中危，0分為低危。這些血液學指標對血液高凝性是非特異性的。最初的KRS已經經過外部驗證，用于在開始化療前評估門診患者的VTE風險。2019年美國腫瘤學指南建議，使用KRS來選擇接受化療以預防原發性靜脈血栓栓塞(VTE)的門診癌癥患者[7]，目前，KRS的準確性已在50多項研究中進行了研究。在最近的一項納入2488例癌癥患者的真實世界的隊列研究中表明，隨著KRS的增加，VTE的發生率顯著升高，證實了其預測能力。此外，在每個KRS隊列中，VTE與較低的生存率相關[10]。此外，也有報道表明對住院的癌癥患者有效[11-12]。Patell研究報告了KRS高的患者在住院期間發生VTE的可能性明顯高于KRS低的患者[11]。同樣在一項多中心回顧性研究中報告了類似結果[12]。這兩項研究證明，住院癌癥患者發生VTE的風險不應被忽視，應當通過適當的癌癥特異性評分進行評估。但國外的住院患者主要包括行動不便、需要臥床以及病情已經較嚴重或處于急性期的患者，這點與中國的普通住院患者情況，可能存在一定差異[13]。

目前，大量研究證實了KRS的有效性，但這些研究在癌癥類型、隨訪時間、患者評估時間(化療開始前或后)不同，由于這種異質性，KRS的準確性一直存在爭議[14]。在最近的一項薈萃分析，確定了53項研究，包括55個隊列和34555名門診癌癥患者，評估Khorana評分[15]。在該研究中，其中2386名(6.9%)在隨訪期間被診斷為VTE。高危組VTE發生率為11%，明顯高于中危組(6.6%)或低危組(5.0%)。研究表明了Khorana評分，可用于選擇靜脈血栓栓塞高危風險的門診癌癥患者。但低、中危KRS患者的VTE發生率為5%～7%，這表明該組患者的殘余風險仍然很大。此外，在高危組中，肺癌和血液系統惡性腫瘤患者發生VTE的估計風險明顯低于其他癌癥類型患者。因此，KRS的表現因腫瘤類型而異。

最近的研究表明，KRS仍顯示出局限性，特別是用于肺癌患者時[16-19]。在最近的一項薈萃分析中，評估了3293名患者，其中1913名是肺癌患者，與其他惡性腫瘤組相比, KRS不能根據肺靜脈血栓栓塞風險對肺癌患者進行分層。在其他癌癥類型的患者中，高危評分與靜脈血栓栓塞的風險比低至中危險評分增加三倍[16]。同樣，另一研究表明，KRS與接受化療的晚期肺癌患者的PE發展風險無關[17]。有研究表明，KRS對于鑒別低血栓栓塞風險的癌癥患者是一種有價值的工具，但對于高風險個體并不能保持其預測價值。表明KRS是接受一線或輔助化療的肺腺癌患者死亡的獨立危險因素[18]。同樣，在納入719例非小細胞肺癌患者的前瞻性研究中，表明KRS不能準確地識別出靜脈血栓栓塞的高危患者，但卻是肺癌死亡率的預測因子[20]。

此外，VTE的風險在更新的抗癌治療中，持續存在，并隨著特異性抗癌藥物的使用而增加，包括抗血管生成藥物、多靶點酪氨酸激酶抑制劑、免疫調節藥物組合、甚至可能是免疫治療方案[21-22]。在最近的一項關于非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的回顧性研究中[23]，該研究報告了化療組和免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)組VTE的6個月累積發生率，分別為7.1%和4.5%(HR 1.6，95%CI：0.66～3.9)，在接受化療的患者中，高危KRS組的VTE發生率明顯高于低危組(HR 3.04，95%CI：0.82～11.22)。在接受ICI治療的患者中，與低危組相比，高危KRS組的VTE發生率有降低的趨勢(HR 0.17，95%CI： 0.02～1.36)，KRS沒有識別接受ICI治療的高危患者，這表明建立ICI特有的風險模型是必要的。

新一代Khorana評分

新一代Khorana評分是在Khorana基礎上改良的進一步提高預測腫瘤患者VTE風險的血栓評估模型，其中包括Vienna-CAT[24]、PROTECHT[25]、CONKO[26]、ONKOTEV[27]和TiC-Onco評分[28]，它們與原始KRS具有相同的結構，通過改變和/或增加了高凝狀態特異性生物標志物，提高高危患者識別的準確性。

Vienna-CAT評估模型是Ay等人在Vienna癌癥和血栓研究中開發了VTE風險評估工具。通過驗證了D-二聚體和p-選擇素的顯著預測價值后，將高D-二聚體和p-選擇素水平，整合到Khorana評分中。該評分的陽性預測值(positive predict value,PPV)高于Khorana評分[24]；然而，臨床應用受到特定生物標志物(如p-選擇素)需求的限制。PROTECHT評估模型將吉西他濱、順鉑或卡鉑治療整合到Khorana評分[25]。CONKO是基于評估胰腺癌患者使用低分子肝素預防研究中，將BMI替換為ECOG PS>2[26]。Van Es對876名Ⅲ或Ⅳ期實體癌(26%肺癌)患者的KRS、Vienna-CAT、PROTECHT和CONKO評分進行了評估[29]，研究表明，Vienna-CAT和PROTECHT評分似乎能更好地區分低風險和高風險患者，但所有評分區分性都較差，在考慮將它們引入臨床實踐之前，還需要進一步改進。Rupa-Matysek等人在對118例肺癌患者的回顧性分析中，評估了KRS、PROTECHT評分和CONKO評分預測作用[30]。這項研究證實了KRS在肺癌方面的準確性較低，PROTECHT和CONKO評分在識別VTE高危患者方面的表現較KRS高，但仍表現較差。同樣，在Alexander 的研究中表現出了相似的結果，在評估肺癌患者的VTE風險時，與KRS相比，更多的患者通過PROTECHT與CONKO評分被歸入高風險組，但根據這兩種模型進行分層的高風險組和低風險組之間的VTE發生率沒有顯著差異。表示出兩種模型的辨別能力都較差(AUC：0.53 (95%CI0.40～0.66)～0.59 (95%CI0.45～0.73))[31]。

ONKOTEV評估模型包括KRS>2分、腫瘤壓迫血管/淋巴結構、存在轉移性疾病和個人既往靜脈血栓栓塞史[27]。在驗證性研究中，患者12個月內發生VTE風險評分≥3為33.9%，在2分的患者中為19.4%，在1分的患者中為9.7%，在0分的患者中為3.7%。在該隊列中，ONKOTEV的AUC高于6個月時的Khorana評分(0.75vs0.59)。這一評分在一組胰腺癌患者的回顧性隊列中得到了進一步的驗證[32]。ONKOTEV評分易于應用，在2分以上具有良好的可預測性，并且提供了比KRS更好的分層，但具有相同的局限性，即無法識別低風險組中的病例[33]。目前尚未在肺癌患者中進行驗證。TiC-Onco評分來自一項前瞻性研究，該研究納入了319名結直腸癌、食管癌、肺癌或胰腺癌患者。它由遺傳風險、BMI>25、家族史和原發腫瘤部位組成。與TiC-Onco相比，KRS識別CAT風險患者的能力顯著降低(AUC分別為0.73vs0.58)。TiC-Onco評分的敏感性顯著高于Khorana評分(49%vs22%)[28],目前TiC-Onco評分還未經過外部驗證。

COMPASS-CAT風險評估

COMPASS-CAT風險評估模型首次提出，是基于一項對1355名乳腺癌、結腸癌、肺癌或卵巢癌患者進行了多中心、前瞻性、觀察性研究[34]。該評估模型納入因素包括：(1)腫瘤相關危險因素：蒽環類或抗激素治療(各6分)；腫瘤確診時間<6個月(4分)，中心靜脈導管(3分)，晚期腫瘤(2分)；(2)患者本身相關因素：心血管危險因素(至少包含以下兩項：高血壓病、冠心病、糖尿病、高脂血癥、缺血性卒中、外周動脈疾病的個人史、BMI≥30 kg/m2)(5分)，近期因急性內科疾病住院治療(5分)，個人靜脈血栓病史(1分)；(3)實驗室指標：血小板計數≥350×109/L(2分)。高風險水平的臨界值得分≥7。Rupa-Matysek等人發表了肺癌患者COMPASS-CAT評分的首次外部驗證，并將其與Khorana評分與新一代KRS評分進行了比較[30]。研究表明，只有COMPASS-CAT評分能夠識別100%發生靜脈血栓栓塞的患者，并能最好地區分發生靜脈血栓栓塞風險高和低的患者。在肺癌患者中，COMPASS-CAT模型比KRS、PROTHEC和KONKO評分更準確地預測VTE風險。且檢測肺癌患者發生VTE臨界值為11分可以提高評分的準確性。最近，由Alex等人對COMPASS-CAT評分進行外部驗證[35]。該外部驗證是對3814名患者隊列(乳腺癌、卵巢癌、肺癌和結直腸癌分別為49%、5%、29%和17%)的回顧性分析，其中，5.85% 的患者6個月的隨訪期間時出現癥狀性VTE。低/中危、高危組的患者VTE發生率分別為2.27%和6.31%，其評分的敏感性、特異性、陰性預測值(negative predictive value,NPV)和陽性預測值(PPV)分別為95%、12%、97.73%和6.31%，AUC0.62。這證實了接受化療的乳腺癌、卵巢癌、肺癌和結直腸癌門診患者COMPASS-CAT評分的準確性。更為讓人注意的是其指數在癌癥診斷的6個月內，可能會提高該模型的準確性和有用性。最近在國內的一項回顧性研究中，首次在國內證實了COMPASS-CAT風險評估模型可以預測非小細胞肺癌患者的VTE風險，并表明D-二聚體≥1.03 mg/L，COMPASS-CAT評分≥7和血紅蛋白<10g/dl是VTE的獨立危險因素，并基于COMPASS-CAT風險評估模型，結合D-二聚體≥1.03 mg/L和血紅蛋白<10g/dl的變量，構建了新的COMPASS-CAT風險評估模型。并表明新COMPASS-CAT預測概率模型可以提高篩查NSCLC中VTE危險因素的準確性[36]。

基于肺癌患者建立的模型

Alexander等在非小細胞肺癌患者中建立的動態模型[31]只涉及兩個生物標志物:基線纖維蛋白原水平和基線時、治療后1個月時動態D-二聚體水平。高危患者為基線纖維蛋白原≥4g/L、D-二聚體≥0.5 mg/L化療患者;或基線D-二聚體≥1.5 mg/L;或第1個月D-二聚體≥1.5 mg/L。該模型預測VTE的敏感性為100%(95%CI0.79～1)，特異性為34%(95%CI0.23～0.47)，識別能力中等(C指數0.67,95%CI0.61～0.73)，目前該模型在一個前瞻性胃腸道腫瘤隊列中進行了可擴展性測試，證明了該模型的等效性。這個模型目前基于化療患者，所以可能并不適用于那些不接受化療的肺癌患者。

ROADMAP-CAT研究[37]基于肺腺癌門診病人檢測兩個高凝狀態的生物標志物，凝血酶生成增殖期的平均速率指數(MRI)和促凝血劑磷脂依賴凝血時間(Procoag-PPL)。該模型是一個二元評分系統Procoag-PPL<44s和MRI<125nM/min的患者被認定為VTE高風險，而Procoag-PPL>44s或MRI>125nM/min的患者被認為低風險。隨訪6個月，靜脈血栓栓塞的發生率在高、低危險組分別為12.2%和3.4%。敏感度相對較高(88%)，特異性相對較低(52%)，C指數為0.77，陽性預測值(PPV)為25%，陰性預測值(NPV)為97%，表現出中等的鑒別性能[37]。這對于將接受過最多一個化療周期的非臥床癌癥肺腺癌患者，分為高、低風險的VTE具有重要的臨床意義。在同一項研究中，研究小組研究了Procoag-PPL和MRI與COMPASS-CAT模型的相關性，這增加了其PPV為70%，NPV為97%的準確性。盡管這一結果是有希望的，但在現實生活中，Procoag-PPL和MRI檢驗作為所有癌癥患者測量可行性是值得懷疑的。

CANTARISK評分[38]在對1980例肺癌患者的回顧性分析中，研究得出結論：現在或以前吸煙者、年齡較大、慢性阻塞性肺疾病、ECOG PS≥2、既往沒有癌癥手術和轉移性疾病是肺癌患者靜脈血栓栓塞的預測因素；然而需要進行驗證性研究。

最近一項前瞻性研究通過招募NSCLC患者，建立了Thrombo-Nsclc風險評分[39]，僅納入兩個特異性指標：高可溶性P選擇素(Sp-選擇素)與凝血因子VIII，當患者的基線Sp-選擇素和FVIII (%)水平分別≥20.4 mADU和241%時，分別賦予3分和1分。臨界值≥3點獲得良好的靈敏度(94.4%)、特異度(93.1%)、陽性預測值(77.3%)和陰性預測值(98.5%)，在預測VTE方優于KRS(AUC 0.93vs0.55)。

Ferroni等人開發的VTE風險預測模型[40]是Khorana模型的另一個擴展，通過測定化療前高靈敏度D-二聚體，幫助確定哪些人可以從血栓預防中獲益。根據Khorana評分，肺癌患者被給予1分或1分以上，存在VTE中度或高風險。其風險模型靈敏度為81%，特異度為69%，陽性預測值為31%，陰性預測值為96%，準確度為70%。但該模型不適用于的所有門診肺癌患者，僅適用于根據Khorana評分分層的VTE中度風險患者。

其 他

目前，越來越多的研究者嘗試根據現有的風險因素建立一個新的預估模型。最近，在維也納-癌癥和血栓研究同一小組中制定了一個，只有兩個項目的CAT/MICA評分：腫瘤部位和化療前的D-二聚體水平，并報告了在推導和驗證隊列中比Khorana評分更好的C指數[41]。此外，還有一些其他類型的VTE風險模型，如僅包含遠處轉移和鉑類化療兩個因素的簡單模型(C指數0.74)[42]。這些指標在臨床上易于獲取，其有效性期待大數據的驗證研究。

綜上所述，血栓風險預估模型可幫助篩選出高危患者，從而進行預防性抗凝治療，這對于腫瘤患者降低死亡風險是非常有意義的。由于死亡率和發病率的顯著降低，指南已經推薦高危患者進行血栓預防。使用已被證明有很大局限性的Khorana評分，大大減輕了VTE負擔。因此，更好的風險評估模型可能產生更有利的結果。目前，臨床醫生對VTE風險的認識仍不足，且癌癥患者組異質性的變異性較高，我們期待利用目前臨床可行的和實際的因素，創建更好的血栓風險預估模型。