行氣道激發試驗檢查哮喘及非哮喘患者臨床分析

焦風偉 侯安納 張黎明

哮喘是一種常見的慢性呼吸道疾病，是一種異質性疾病，具有不同的臨床表型[1]，典型的哮喘患者，通過其典型的癥狀(如喘息、胸悶、咳嗽等)、體征(如肺部可聞及喘鳴音)，結合支氣管舒張試驗陽性，可明確診斷。而臨床中，許多哮喘患者癥狀、體征不典型，支氣管舒張試驗陰性，則需要行支氣管激發試驗來明確哮喘診斷[2]。但是因支氣管激發試驗可誘發氣道嚴重痙攣等風險[3-4]，在許多基層一二級醫院甚至三級醫院并不如肺功能檢查普及，或者因患者因素不能行支氣管激發試驗，致使這部分病人的診斷存在困難。近年呼出氣一氧化氮試驗(FeNO)因其簡便易行，在臨床廣泛開展[5-6]，FeNO、小氣道病變的研究也提示了其在哮喘診療中具有重要意義[7]，但目前在哮喘的診斷中的意義仍需進一步研究。本研究對呼吸科門診行激發試驗的患者的臨床癥狀、合并癥、實驗室化驗、肺通氣功能檢查及FeNO等進行評估分析，從而比較在這部分病人中哮喘與非哮喘患者的差異，探索影響哮喘診斷的因素。

資料與方法

一、研究對象

納入標準：北京朝陽醫院西區呼吸科門診2020年6月1日—2020年12月31日因咳嗽、胸悶、喘息等癥狀懷疑支氣管哮喘，行支氣管激發試驗的患者，近期胸部影像學無明顯異常。排除標準：曾有致死性哮喘發作，或近3月內曾因哮喘急性發作需機械通氣治療；已行支氣管舒張試驗診斷哮喘者；對吸入激發劑有明確超敏反應；基礎肺功能中重度受損(FEV1%<70%)；肺通氣功能檢測已誘發氣道痙攣發生；不能解釋的蕁麻疹；有不適宜用力通氣功能檢查的禁忌癥；氣道可逆試驗陽性；近8周內有呼吸道感染；妊娠、哺乳期婦女；近4周內應用口服或吸入皮質醇類藥物；近1周內使用孟魯司特鈉、茶堿類藥物、長效抗膽堿能類藥物、β2激動劑或抗組胺藥物；有明確其他原因或疾病所致的呼吸道癥狀患者，如口服ACEI類藥物、胸部手術、心衰等；資料不全或診療未完善患者。

二、研究方法

采集患者一般資料，包括性別、年齡、體重指數、臨床癥狀(包含呼吸道常見癥狀咳嗽、咳痰、胸悶、喘息、氣短)、合并疾病(鼻竇炎、過敏性鼻炎、反流性食管炎、高血壓病、糖尿病、冠心病)。采集患者肺功能、支氣管激發試驗、FeNO、實驗室化驗結果(包含血清IgE、嗜酸性粒細胞計數、白細胞計數及中性粒細胞百分比)。

肺通氣功能檢測 采用美國胸科學會/歐洲呼吸學會(ATS/ERS)提出的統一操作指南與質控標準，使用肺功能儀(德國JAEGER公司)進行肺功能評估，記錄FVC、FEV1/FVC、FEV1%、FEF25-75%、FEF50%、FEF75%、PEF。小氣道功能障礙診斷標準：基礎肺功能指標FEV1、FVC均正常(高于80%預計值)，FEV1/FVC大于70%，且FEF25-75%、FEF50%、FEF75%三者中有兩個低于65%預計值[4,8]。

支氣管激發試驗 采用ATS/ERS統一的操作指南與質控標準，使用氣道過敏反應測試系統(Astograph Jupiter-21 日本捷斯特公司)行氣道激發試驗檢查，霧化吸入乙酰膽堿，吸入濃度依次遞增，測定氣道阻力，氣道阻力位起始阻力的2倍，或出現喘鳴音，或氣道阻力持續上升2 min，停止吸入，記錄最小反應閾值(Dmin)，根據激發試驗反應閾值，分為強陽性(0～3 unit)、中度陽性(3～6 unit)、陽性(6～10 unit)、弱陽性(10～15 unit)、陰性(>15 unit)。

呼出氣一氧化氮 采用ATS/ERS統一的操作指南與質控標準，使用手持便攜式FeNO檢測儀(Niox mino，Aerracine AB，Solna，瑞典)測定50 mL/s的標準流量時FeNO值。

將病人根據最后診斷，分為支氣管哮喘組(簡稱哮喘組)及非支氣管哮喘組(簡稱非哮喘組)，支氣管哮喘診斷標準按照《支氣管哮喘防治指南(2020年版)》診斷[1]。比較兩組的一般資料、臨床癥狀、臨床合并癥、肺功能、FeNO、實驗室化驗結果。

本研究為回顧性研究，獲得本院倫理委員會批準，倫理編號為2021-科-514。

三、統計學處理

結 果

一、哮喘組與非哮喘組患者一般資料及實驗室化驗檢查結果

共入組患者304例，男111例(36.5%)，女193例(63.5%)，年齡(42.2±14.6)歲，其中哮喘組217例，非哮喘組87例。患者體質量指數為(24.2±4.3)kg/m2。兩組患者性別、年齡、臨床合并癥、吸煙、白細胞計數、中性粒細胞百分比，均無統計學差異。兩組患者喘息、小氣道功能障礙有顯著性差異。兩組患者嗜酸性粒細胞計數無統計學差異，但哮喘組嗜酸性粒細胞計數大于300/uL的患者比率高于非哮喘組(18.4%vs6.9%，P=0.011)。兩組患者FeNO、FEF25-75%、FEF25%、FEF50%、FEF75%、FEV1、FEV1/FVC、PEF有統計學差異，具體結果(見表1)。

表1 哮喘組與非哮喘組患者一般資料及實驗室化驗檢查比較

二、相關性分析

哮喘組FeNO與外周血嗜酸性粒細胞計數存在中度相關(相關系數0.477，P<0.05)，非哮喘組中FeNO與外周血嗜酸性粒細胞計數，無明顯相關性(相關系數0.272，P<0.05)。小氣道參數(FEF25-75%、FEF50%、FEF75%)與FeNO、反應閾值(Dmin)間無明顯相關性(相關系數均小于0.300，P<0.05)，但與FEV1、PEF、FEV1/FVC存在明顯相關性(相關系數0.493～0.778，P均<0.05)。

三、FeNO、小氣道功能障礙在哮喘診斷中的價值

二元Logistic回歸分析顯示，聯合FeNO(截斷值43.5，OR=1.026,95%CI：1.008～1.044，P=0.004)與小氣道功能障礙(截斷值 存在小氣道功能障礙，OR=2.815,95%CI：1.116～5.859，P=0.008)對于診斷哮喘敏感度性為38.9%，特異性87.9%，準確度為52.6%(見表2)。本研究結果提示臨床懷疑支氣管哮喘的患者，如出現小氣道功能障礙和/或FeNO大于43.5，則高度懷疑支氣管哮喘，如無小氣道功能障礙及FeNO小于43.5，則不能可靠的排除支氣管哮喘。

表2 FeNO與小氣道功能障礙對哮喘預測價值

討 論

本研究顯示，哮喘患者喘息、小氣道功能障礙發生率、嗜酸性粒細胞計數大于300/μL的患者比率、FeNO高于非哮喘患者；哮喘患者FEV1、FEV1/FVC、PEF及小氣道功能指標(FEF25-75、FEF50及FEF75)均低于非哮喘患者；哮喘組患者FeNO與嗜酸性粒細胞計數存在中度相關(r=0.477)，相關性高于非哮喘組(r=0.272)。哮喘組及非哮喘組患者小氣道功能指標(FEF25-75%、FEF50%、FEF75%)與FEV1、PEF、FEV1/FVC存在明顯相關性(相關系數0.493～0.778，P<0.05)。二元Logistic回歸分析顯示FeNO與小氣道功能障礙是哮喘診斷的獨立危險因素，二者聯合診斷哮喘的敏感度性為38.9%，特異性87.9%。二者聯合診斷哮喘，雖敏感性偏低，但特異性可達87.9%。在無法行支氣管激發試驗的醫療機構中，或臨床懷疑支氣管哮喘的患者而不宜行支氣管激發試驗的患者中，如出現小氣道功能障礙和/或FeNO大于43.5，則高度懷疑支氣管哮喘而給與經驗性抗哮喘治療，如無小氣道功能障礙及FeNO小于43.5，則不能可靠的排除支氣管哮喘，可轉至上級醫院進一步檢查進行確診。因此小氣道功能障礙、FeNO在不能行支氣管激發試驗的醫療機構或患者中可輔助診斷哮喘。

FeNO可作為氣道炎癥的標志物[9-10]。在有2型炎癥的哮喘患者中，FeNO升高是哮喘急性加重的潛在危險因素[11-12]，既往研究顯示FeNO大于50則支持哮喘的診斷[7]，本研究輔助診斷哮喘的截斷值為43.5，可能與本研究入選患者多為病情較輕的非典型患者有關。外周血嗜酸性粒細胞計數也可作為氣道炎癥的標志物[2]，但受諸多因素影響，如皮膚等其他部位的過敏性疾病，本研究顯示哮喘患者與非哮喘患者外周血嗜酸性粒細胞計數無顯著性差異，但哮喘組嗜酸性粒細胞計數大于300/μL的患者比率高于非哮喘組，哮喘組患者FeNO與嗜酸性粒細胞計數存在中度相關(r=0.477)與其他研究結果一致[9]。痰嗜酸性粒細胞計數反映氣道嗜酸性粒細胞炎癥最為準確，但因其耗時、專業性通常臨床難以實現。可使用FeNO及外周血嗜酸粒細胞計數作為替代方法。

不同程度的哮喘患者均可能存在小氣道功能障礙，其在哮喘中的發生率可達40%至60%[8,13-15]。有研究認為小氣道功能障礙與氣道高反應存在相關性[16-19]，小氣道功能障礙參與了慢性咳嗽氣道高反應的發生，可預測氣道高反應的風險[20]。在本研究中未發現小氣道功能障礙與氣道高反應存在相關性。

本研究顯示在本組哮喘患者中，FeNO升高的敏感性為19.3%，存在小氣道功能障礙的敏感度為27.5%，二者聯合的敏感性為38.9%，均較低，考慮可能的原因是存在小氣道功能障礙者多有喘息、喘鳴等典型哮喘的癥狀及哮鳴音等典型哮喘的體征，此部分患者多進行了支氣管舒張試驗，或因具有典型哮喘的癥狀體征，而在基層醫院給與經驗性治療有效而做出臨床診斷，未轉入上級醫院進一步診療。同樣的原因，在本組哮喘患者中，FeNO升高預示氣道嗜酸細胞性炎癥，多見于典型支氣管哮喘患者而接受了氣道擴張試驗檢查或經驗性治療。本研究存在一定的局限性。首先，本研究為單中心橫斷面研究，接受不典型轉診患者較多，難以完全避免選擇偏倚；同時本研究為回顧性，刪除了部分資料不全患者，且樣本量偏少，可能存在偏差。

綜上所述，FeNO與外周血嗜酸性粒細胞計數存在中度相關性，FeNO可更好的反應氣道嗜酸性炎癥。在哮喘的臨床診斷中，對于不典型患者激發試驗仍為重要的輔助檢查，而在不能行支氣管激發試驗檢查時，小氣道功能障礙和FeNO可用于哮喘的輔助診斷。