基因治療，在眼球里“建藥廠”
—— 記上海市第一人民醫院眼科基因治療臨床研究成果

本刊記者 陳易 葉海霞

眼內注射基因藥物治療老年性黃斑變性

近日，上海市第一人民醫院眼科完成了一例老年性黃斑變性的基因治療。手術室里，王泓教授正將基因制劑注入患者王女士（化名）的眼底。如果手術最終被證明安全有效，將是中國第一個走向臨床的抗血管內皮生長因子基因治療制劑，也意味著王女士的眼內從此建起了一座“藥物生產小工廠”。從此，她將不用再頻繁地每月跑醫院去注射昂貴的抗血管內皮生長因子。

該研究的主要研究者王泓教授介紹，老年性黃斑變性是導致老年人視力下降和難可逆視力喪失的主要原因。中國70歲以上人群老年性黃斑變性患病率達32.1%，而隨著我國人口老齡化加劇，患病人數將不斷增加。“目前來看，黃斑變性比白內障更需要引起人們的警惕，已喪失的視力幾乎無法恢復。及時診斷干預能有效降低疾病對視力的損害及對正常生活的影響。”王泓教授說。

一直以來，老年性黃斑變性沒有特別有效的治療方式，抗血管內皮生長因子是老年性黃斑變性治療的第一個革命性跨越，被《科學》雜志評為當年世界十大科學突破。該藥通過抑制新生血管生長來控制疾病發展，但需要終生眼內注射治療，才能使患者保持良好的視力功能。對于老年患者而言，頻繁的眼內注射治療不僅風險極高，而且要求每月按期隨訪，是一個難以維持的治療方式。老年患者往往還需要子女陪同，日常護理成本和就醫成本都非常高昂。“這種針劑一支幾千元，部分患者多年花的藥費，可以買幾輛轎車。”王泓教授說。巨額藥費支出也給患者家庭和國家醫保帶來沉重負擔。

此次，上海市第一人民醫院采用了朗信生物在大量前期研究積累基礎上，獲得的一款攜帶抗血管內皮生長因子藥物的基因治療產品。通過AAV病毒載體將特制的基因片段注射到患者眼球里，使視網膜細胞持續高表達抗血管內皮生長因子，達到眼內注射抗體藥物同樣效果，保持老年性黃斑變性患者殘存視功能。從理論上說，這一治療能獲得長期持續的效果。

持剪刺破無盡黑

這已經是上海市第一人民醫院眼科啟動的第二項基因治療臨床研究。早在2021年6月，中心與朗信生物就共同合作啟動了中國首項針對先天性黑朦的基因治療臨床研究。

先天性黑矇患者，他們隨著年齡的增長，視力一點點被侵蝕，周遭一點點變黑暗，直至再也沒有一絲光亮透過眼膜。這一疾病仿佛是一個“詛咒”，帶給患者及其家庭無止盡的折磨；這個“詛咒”還會遺傳給下一代，剝奪新生命的光明。

上海市第一人民醫院眼科作為中國國家眼部疾病臨床研究中心、國家和上海市臨床重點專科，布局眼科基因細胞治療創新轉化研究，已建立開放式、平臺式臨床研究評價體系，并將基因治療的首次出擊指向先天性黑矇。

通過大量的前期實驗獲得充分安全有效數據，經藥物安全委員會、科學委員會以及倫理委員會批準，上海市第一人民醫院已成功完成6例患者治療。目前已經完成全部患者90天以上的隨訪，最長隨訪時間已將近半年，現有結果顯示出良好的安全性和改善視功能的潛在優勢。

該研究的成功為遺傳性視網膜患者帶來了光明和希望，也像火種一樣點燃了人們對眼科基因療法的熱情和期盼。

基因治療先行者

近年來，基因治療領域的成果正不斷涌現，如腫瘤治療領域的CAR-T療法、血友病治療領域的VGB-R04等。更多研究者將目光集中在眼部疾病的基因治療上，上海市第一人民醫院眼科宮媛媛教授解釋：“眼球是一個免疫相對豁免的區域，這就給基因治療保留了許多空間，提升了治療的安全性；同時眼球是一個相對獨立、封閉的系統，避免了治療對其他器官的影響；眼部治療所需的制劑較少，降低了基因制劑的生產負擔。”

創新則是上海市第一人民醫院眼科的“基因”傳承。王泓教授說：“兩項基因治療臨床研究的成功開展，其意義遠不止有望使更多的患者擺脫失明，更意味著國內已經具備開展基因治療臨床研究體系的經驗與條件，形成醫院-生物醫藥研發-生產-臨床應用的產學研醫一體化的閉環式創新體系，對于其他疾病的轉化研究具有引領、示范和推動作用。”

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讀圖檢測黃斑問題

當下，黃斑變性仍是較為常見的老年致盲性疾病，與青光眼、白內障同為導致失明的疾病。罹患黃斑變性的患者，其視力會不斷下降，因此這種疾病的預防及早期發現非常重要。

通過“Amsler方格表”來自測是否存在黃斑變性。將方格表放在視平線30厘米的距離，蓋住一只眼，凝視方格表的中心黑點。如方格表出現線條模糊、中心變性、部分缺失等，就要及時就醫。

在人們日常生活中，要注意避免過度日曬，避免紫外線損傷視網膜。平時可多補充一些維生素C、E等。有研究表明，維生素的充足補充可有效降低5年內罹患黃斑變性的風險。此外，富含OMEGA-3的深海魚油、葉黃素等，也對預防這一疾病有幫助。同時，宮媛媛教授建議人們多吃一些玉米、深色蔬菜等含有抗氧化成分的食物。

“Amsler方格表”