血清維生素D水平對肺結(jié)核病患者預(yù)后的影響：一項傾向評分匹配研究

李建軍，吳素方，白豐璽

(河南省胸科醫(yī)院結(jié)核二科，河南鄭州 450008)

結(jié)核病為全球主要的健康問題，也是最大的感染性病原體致死原因。作為兼性細(xì)胞內(nèi)病原體，結(jié)核分枝桿菌能夠通過干擾宿主防御機(jī)制防止被巨噬細(xì)胞清除。維生素D具有抗佝僂病作用，影響鈣磷代謝。此外，維生素D在抗生素前時代還用于治療肺結(jié)核，且效果明顯。RODE等研究顯示，維生素D對早期清除結(jié)核分枝桿菌及激活巨噬細(xì)胞意義重大，激活巨噬細(xì)胞后可增加抗菌肽及一些細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)殺傷結(jié)核分枝桿菌的能力。韓駿鋒等研究證實，缺乏維生素D可增加肺結(jié)核病的患病風(fēng)險，能夠通過影響免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用。為進(jìn)一步探究血清維生素D水平與肺結(jié)核病的關(guān)系，本研究分析其對肺結(jié)核病患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

選取2019年1月—2021年1月在河南省胸科醫(yī)院結(jié)核二科接受治療的肺結(jié)核病患者357例并收集其臨床資料，根據(jù)患者血清維生素D水平將其分為充足組(64例)及不足組(293例)，治療結(jié)束后6個月以痰菌轉(zhuǎn)陰情況作為預(yù)后評估依據(jù)，痰菌轉(zhuǎn)陰即為預(yù)后良好，否則為預(yù)后不良。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者經(jīng)相關(guān)檢查均符合《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS288-2017)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)分枝桿菌培養(yǎng)陽性和/或痰分枝桿菌涂片陽性，菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌患者；(3)自愿簽署知情同意書患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并艾滋病病毒感染、惡性腫瘤疾病患者；(2)近3個月內(nèi)使用任何含有微量元素及維生素的保健品患者；(3)有其他基礎(chǔ)疾病及用藥史患者；(4)長期服用腎上腺皮質(zhì)激素患者；(5)進(jìn)食不正常患者；(6)妊娠期、哺乳期患者。本研究符合《赫爾辛基宣言》(2013版)要求，且經(jīng)河南省胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

患者給予相同的藥物治療(強(qiáng)化治療期)：氨基水楊酸異煙肼(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11022366)口服，每次0.4～0.5 g，每天2次；丙硫異煙胺(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32022859)口服，每次0.2～0.3 g，每天2次；吡嗪酰胺(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11021652)口服，0.5～0.75 g每次，每天2次；乙胺丁醇(批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20003657)口服，每次0.75～1.0 g，每天1次。治療6個月。

(1)于入院當(dāng)天抽取患者空腹靜脈血3 mL，靜置后分離血清(離心半徑為12 cm，3000 r/min)5 min，置于-20 ℃冰箱內(nèi)保存待測，以酶聯(lián)免疫法檢測血清25-羥基維生素D水平，試劑盒為英國Immunodiagnostic Systems Linited(IDS Ltd)，嚴(yán)格按照說明書操作步驟檢測。25-羥基維生素D水平定義標(biāo)準(zhǔn)參考《維生素D與成年人骨骼健康應(yīng)用指南(2014年標(biāo)準(zhǔn)版)》：50 nmol/L及以上為維生素D充足，50 nmol/L以下為維生素D水平不足。(2)于治療前檢測患者用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)及FEV1%、FEV1/FVC(使用上海涵飛醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的捷斯特HI-101肺功能儀檢測)。(3)于治療后根據(jù)《結(jié)核診斷細(xì)菌學(xué)檢驗規(guī)程》進(jìn)行痰涂片檢測，每月檢查3次，以改良羅氏培養(yǎng)基進(jìn)行痰培養(yǎng)。連續(xù)2個月痰培養(yǎng)檢查均為陰性且無復(fù)陽即為細(xì)菌學(xué)陰性。

收集納入患者性別、年齡、職業(yè)、文化程度、體重指數(shù)、病程、病情程度、血清鈣、吸煙史、FEV1%、FEV1/FVC、是否合并肺外結(jié)核、呼吸衰竭、T細(xì)胞亞群計數(shù)等資料。其中病情程度標(biāo)準(zhǔn)，輕癥：不伴有血氣分析異常且病變在2個肺野及以下；重癥：合并呼吸衰竭或低氧血癥，同時3個肺野及以上的毀損肺、慢性纖維空洞型肺結(jié)核或浸潤型肺結(jié)核。

本研究為回顧性研究，收集資料時未按照隨機(jī)化嚴(yán)格執(zhí)行，存在不可避免的混雜因素。不能直接判定不同血清維生素D水平表達(dá)的肺結(jié)核病患者預(yù)后差異是否由血清維生素D水平導(dǎo)致。傾向性分析是在比較非隨機(jī)對照研究(觀察性)時用來生成相互匹配患者的統(tǒng)計學(xué)方法。以匹配前不平衡的變量職業(yè)、病程、吸煙史、體重指數(shù)為自變量，以血清維生素D水平是否充足作為因變量，以最鄰近匹配的方法在logistic二分類模型中，以1∶1建立傾向評分匹配后最終選取128例，充足組及不足組各64例。

2 結(jié) 果

傾向評分匹配前，兩組患者職業(yè)、體重指數(shù)、病程、吸煙史及維生素D水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05或0.001)，年齡、性別、文化程度、病情程度、血清鈣、FEV1%、FEV1/FVC、合并肺外結(jié)核、合并呼吸衰竭及CD4、CD8計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05)。見表1。傾向評分匹配后，兩組FEV1%、FEV1/FVC、CD4及維生素D水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05或0.001)，其他指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(>0.05)。見表2。

表1 肺結(jié)核病患者傾向評分匹配前臨床病例資料分析

表2 肺結(jié)核病患者傾向評分匹配后臨床病例資料分析

傾向評分匹配后，不足組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率為70.31%(45/64)，充足組痰菌轉(zhuǎn)陰率為87.50%(56/64)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ=5.680，=0.017)。

根據(jù)匹配后痰菌轉(zhuǎn)陰情況將患者分為預(yù)后良好組(痰菌轉(zhuǎn)陰者101例)和預(yù)后不良組(痰菌未轉(zhuǎn)陰者27例)。不同預(yù)后患者FEV1%、FEV1/FVC、CD4、CD8計數(shù)及維生素D水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(<0.05或0.001)。見表3。

表3 單因素分析影響肺結(jié)核病患者預(yù)后的因素

將不同預(yù)后組患者具有差異的單因素分析結(jié)果納入logistic回歸方程，結(jié)果顯示，CD8計數(shù)、FEV1%、FEV1/FVC及血清維生素D水平較低為影響肺結(jié)核預(yù)后的獨立危險因素(<0.05)。見表4。

表4 影響肺結(jié)核預(yù)后的二元logistic回歸分析

3 討 論

結(jié)核分枝桿菌為胞內(nèi)寄生菌，可引起細(xì)胞免疫。目前，肺結(jié)核的發(fā)病率較高，多項研究認(rèn)為肺結(jié)核病患者血清維生素D水平明顯低于對照組。LIU等于2006年初次提出體內(nèi)缺乏血清維生素D可抑制天然免疫功能，使機(jī)體易感結(jié)核，同時缺乏維生素D肺結(jié)核病患者病情更重的觀點。作為維生素D最強(qiáng)的活性代謝物，25-羥基維生素D同樣具有激素樣作用，成為影響自身免疫性疾病發(fā)病及調(diào)控免疫平衡的關(guān)鍵，可通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，在免疫損傷最小的情況下將結(jié)核桿菌清除，其表達(dá)水平可代表體內(nèi)維生素D水平。另外，維生素D可抑制趨化因子及白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-12及IFN-γ等，提高Th2誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，降低Th1誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子-β1、IL-10、IL-4產(chǎn)生，對過度的炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。機(jī)體缺乏維生素D時25-羥基維生素D合成減少，導(dǎo)致殺菌能力下降。黃濤等人研究顯示，維生素D表達(dá)水平與肺結(jié)核的疾病進(jìn)展關(guān)系密切。但是目前還未明確維生素D表達(dá)水平對肺結(jié)核病患者預(yù)后的影響。

本研究首先收集患者相關(guān)資料并加以分析，結(jié)果顯示，職業(yè)、病程、吸煙史、體重指數(shù)這些相關(guān)指標(biāo)在不同血清維生素D水平肺結(jié)核病患者中差異明顯，可在一定程度上說明肺結(jié)核病患者血清維生素D水平較低與機(jī)體狀態(tài)有關(guān)。通過傾向評分匹配這些因素后，可知兩組CD4、FEV1%、FEV1/FVC水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。經(jīng)相關(guān)治療后，對不同血清維生素D水平的患者進(jìn)行痰菌檢測，結(jié)果顯示，不足組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率為70.31%(45/64)，充足組痰菌轉(zhuǎn)陰率為87.50%(56/64)，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。按照痰菌轉(zhuǎn)陰情況作為評估患者預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，單因素分析顯示，不同預(yù)后患者FEV1%、FEV1/FVC、CD4、CD8計數(shù)及維生素D水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。進(jìn)一步對這些因素進(jìn)行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，CD8計數(shù)、FEV1%、FEV1/FVC及血清維生素D水平較低為影響肺結(jié)核病患者預(yù)后的獨立危險因素，這提示低水平血清維生素D可能影響患者預(yù)后，阻礙肺結(jié)核病患者恢復(fù)。分析其原因，可能是因為T細(xì)胞亞群計數(shù)異常提示機(jī)體存在免疫失衡，可降低維生素D水平，而維生素D缺乏可抑制免疫功能，進(jìn)而加重患者病情，影響患者預(yù)后。FEV1%、FEV1/FVC水平較低提示患者肺功能較差，排痰等能力較差，可影響患者預(yù)后。因此，應(yīng)對免疫功能及肺功能下降患者多加關(guān)注，采取針對性措施干預(yù)以改善患者預(yù)后。

綜上所述，低水平血清維生素D為影響肺結(jié)核病患者預(yù)后的獨立危險因素，且患者的低水平血清維生素D與痰菌轉(zhuǎn)陰率較低有關(guān)，可能影響預(yù)后。但是血清維生素D對肺結(jié)核病患者的具體作用機(jī)制還未十分明確，需在以后的研究中進(jìn)一步探究。