人類七十歲后開始斷崖式老化？劍橋團隊揭示老年人造血功能急速下降原因

衰老是幾乎每個人都關注的問題。那么，人的身體是從哪一個年齡階段開始經歷斷崖式老化呢？有研究認為是70歲。70歲以后，人類的造血功能將急劇變差，致使細胞再生能力下降、血細胞數量變少以及免疫功能障礙，并帶來患血癌的風險。

近日，來自英國劍橋大學的研究團隊提出，70歲后人類造血功能急速下降或是由“血液干細胞中緩慢積累的遺傳變化”造成的。這一新理論為治療衰老相關疾病及減慢衰老進程提供了新的見解。

據了解，這項研究是由劍橋大學的惠康桑格研究所、Wellcome-MRC劍橋干細胞研究所聯合完成的。

惠康桑格研究所癌癥、老齡化和體細胞突變項目負責人、該研究的高級研究員彼得·坎貝爾博士稱，“研究中，我們首次展示了在整個生命過程中，穩步積累的突變是如何導致70歲后血細胞群發生災難性的、不可避免的變化。令人興奮的是，我們的模型很可能也適用于其他器官系統。在人體內許多的其他器官組織中，我們也觀察到這些帶有驅動突變的克隆現象，它們會隨著年齡的增長而不斷擴大，而這可能增加患癌癥風險以及促成與衰老相關的其他功能變化。”

2022年6月1日，相關論文以《人類壽命中造血的克隆動力學》為題發表。

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據了解，研究中該團隊采集了10名0歲～81歲人類個體的3579個血液干細胞，并對每個細胞做了全基因組測序。結果發現，在人類成長過程中大部分血液干細胞都發生了替換、缺失等體細胞突變，且個體的年齡越大，這類突變發生得越多。具體來說，血液干細胞每一年發生的突變數量大約有17個；另外，其端粒長度會隨個體年齡增加逐漸減短，造血干細胞/多能造血祖細胞平均每年要失去30.8個端粒長度的堿基對。

根據這些測序數據，研究人員對人類體內血液干細胞的發育過程作了完整推演，接著制作出造血干細胞的“家譜”，并以此揭示了不同血液干細胞間的關系，及這些關系隨著人類生命周期而產生的變化。

老年人造血干細胞/多能造血祖細胞的系統發育過程

通過造血干細胞的“家譜”，研究人員發現，“人類在70歲之后，體內造血干細胞的群體結構及分化模式會大幅轉變。”

對于65歲以下的成年人，體內的造血干細胞克隆多樣性高，造血干細胞/多能造血祖細胞的產生量在2萬個～20萬個，且每個血液干細胞產出的血液量差不多。然而，70歲以上老年人的血液干細胞產量極不平衡，這部分群體的造血干細胞克隆多樣性下降明顯，導致血液干細胞的數量大大減少，甚至降至10個～20個的數量范圍，而這卻占到其所有血液產量的一半。

艾米麗·米切爾

需要注意的是，這些干細胞不僅線性累積了大量突變，而且其數量會因一種名為“驅動突變”的體細胞突變子集逐漸擴大，直至完全“領導”人體骨髓。

該研究的首席研究員、艾登布魯克醫院血液學注冊醫師、惠康桑格研究所博士生艾米麗·米切爾博士進一步解釋道，“我們的研究結果表明，由于積極選擇具有驅動突變的生長較快的克隆體，人類血液干細胞的多樣性會在老年時喪失。但在許多情況下，干細胞的這種快速指數級增長是有代價的，它們產生功能性成熟血細胞的能力可能會因此受到損害，這也解釋了我們在血液系統中觀察到的與年齡相關的血液系統功能喪失。”

基于此，該團隊提出了一種新模型。在這個模型中，老年人因體細胞突變而發生與年齡關聯的血液產量變化，致使“自私”的干細胞逐漸“領導”人體骨髓。這一模型不但可以闡明人類在70歲后血細胞群體多樣性降低的緣由，而且由于每個個體中占主導地位的克隆干細胞種類不一定相同，該模型還能表明老年人患各類疾病的概率及特征的不同。

此外，Wellcome-MRC劍橋干細胞研究所助理教授、該研究的聯合高級研究員艾麗莎·勞倫蒂博士稱，“慢性炎癥、吸煙、感染和化療等因素會導致具有癌癥驅動突變的克隆的早期生長，我們預測，這些因素也帶來了與衰老相關的血液干細胞多樣性的下降。此外，可能也有一些因素可以減緩這一過程。”

她表示，其接下來的計劃是，研究得出這些突變阻礙老年人個體正常進行造血工作的具體機理，這樣他們就可以了解到如何能夠最大限度地降低疾病風險并促進健康老齡化。