帕瑞昔布鈉在腰椎間盤突出癥微創手術患者中的應用效果▲

朱修源 王櫻淇 管廷進 王惠玲 蘇 凱

(山東省淄博市第一醫院1 手術麻醉科，2 骨二科，山東省淄博市 255200)

腰椎間盤突出癥的治療常采用物理療法、藥物治療等保守治療方案，然而有不少患者的療效并不理想，需采用微創手術治療[1]。但脊柱外科手術存在術后疼痛劇烈、局部炎癥反應重等缺點，若不及時控制可引起機體交感神經活性增強，中樞神經系統病理性重構，以及血壓不穩、頭暈、嘔吐等癥狀，嚴重時可出現心肌梗死、肺不張等不良事件[2]。術后常采用阿片類藥物對腰椎間盤突出癥患者進行鎮痛，此法雖可獲得良好的鎮痛效果，但是也容易引起各種藥物不良反應[3]。因此，探尋更為科學有效的鎮痛方案具有重要意義。帕瑞昔布鈉為選擇性環氧化酶(cyclooxygenase，COX)-2抑制劑，臨床上常用于緩解老年骨折、肛腸疾病等外科手術導致的術后疼痛[4-5]。因此，本研究探討帕瑞昔布鈉對腰椎間盤突出癥微創手術患者的圍術期鎮痛效果及安全性，旨在為該類患者圍術期鎮痛藥物的選擇及應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年3月至2020年9月我院收治的60例行椎間孔鏡微創手術治療的腰椎間盤突出癥患者，其中男性37例、女性23例；年齡39～71(55.43±6.47)歲；X線片均提示腰椎有明顯退行性病變；CT掃描提示L3～L4椎間盤突出4例、L4～L5椎間盤突出27例、L5～S1椎間盤突出24例、L4～S1椎間盤突出3例、L3～S1椎間盤突出2例。納入標準：(1)符合《腰椎間盤突出癥診療指南》中的腰椎間盤突出癥診斷標準[6]，經CT或MRI確診為腰椎間盤突出癥；(2)腰腿痛癥狀嚴重，反復發作，經規律保守治療無效，且病情逐漸加重，影響工作和生活；(3)神經受累明顯；(4)影像學檢查異常征象符合臨床表現。排除標準：(1)伴神經功能損傷患者；(2)伴有腰椎不穩(滑脫1度以上)、脊柱骨折等脊柱病變患者；(3)合并肝、腎等重要器官嚴重功能障礙患者；(4)依從性低、無法配合研究者；(5)中途自行退出研究或失訪者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組與對照組，每組30例。兩組患者的一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，并經醫院醫學倫理委員會審核批準。

表1 兩組患者一般資料的比較

組別n責任節段[n(%)]L3～L4L4～L5L5～S1L4～S1L3～S1觀察組302(6.67)12(40.00)14(46.67)1(3.33)1(3.33)對照組302(6.67)15(50.00)10(33.33)2(6.67)1(3.33) χ2/t值1.333P值0.856

1.2 治療方法 術前均通過X線平片、腰椎CT和MRI等檢查觀察兩組患者腰椎正位、側位情況。患者術前禁食、禁飲8 h以上，進入手術室后取俯臥位，給予常規監測心率、血壓等。在麻醉誘導前30 min，給予觀察組患者靜脈注射40 mg帕瑞昔布鈉注射液(商品名：芬可欣；正大天晴藥業集團有限股份有限公司，國藥準字H20183458)+4 mL 0.9%氯化鈉注射液，對照組患者靜脈注射4 mL 0.9%氯化鈉注射液。給予兩組患者靜脈輸注2.5 mg/kg的1%丙泊酚(西安力邦制藥有限公司，國藥準字H19990282)+1 μg/kg瑞芬太尼(江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20143314)+0.15 mg/kg阿曲庫銨(上海恒瑞醫藥有限公司，國藥準字H20061298)進行麻醉誘導。麻醉誘導4 min 后經口氣管插管，靜脈泵注7～8 mg/(kg·h)丙泊酚+10～12 μg/(kg·h)瑞芬太尼維持麻醉。通氣參數：潮氣量8 mL/kg，頻率14 次/min，呼吸比1 ∶2，氧流量1 L/min，調整通氣頻率，使得呼氣末二氧化碳分壓維持在35～45 mmHg。

兩組患者均行椎間孔髓核摘除術。常規消毒、鋪巾，標記兩側棘突中軸線及兩側髂嵴，在C型臂X線機透視下，確定責任椎、穿刺點、靶點等，并持續監測穿刺情況，正位透視下穿刺針(GALLINIS.R.L公司，型號 PA18/15)針尖達上下椎弓根中心點，側位透視下穿刺針針尖達病變椎體間隙2/3處即可。在穿刺部位做一微小切口，明確椎間孔、關節突等位置關系，然后將套管逐層置入。在C型臂X線機透視下明確導管位置，連接椎間孔鏡成像系統，調整分辨率，同時采用持續灌注生理鹽水的方式保持視野清晰度；明確病變髓核組織并取出，解除神經壓迫；減壓完成后，取出套管，檢查無活動性出血后縫合切口。

手術結束前10 min給予兩組患者靜脈輸注0.1 μg/kg舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054172)，停止泵注丙泊酚與瑞芬太尼，手術完成后均不給予拮抗藥與催醒藥。拔管條件：患者逐漸恢復意識，能夠自主完成簡單指令動作，如睜眼、握手等；自主呼吸逐漸恢復，呼吸頻率12～20次/min，呼吸空氣時脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)>95%。術畢后均給予兩組患者靜脈自控鎮痛泵進行鎮痛(150 μg舒芬太尼3 mL+0.9%氯化鈉注射液97 mL配成100 mL鎮痛液，持續輸注速度為2 mL/h，按壓單次給藥量為1 mL，鎖定時間為15 min)。術后均留院觀察1周以上。

1.3 觀察指標 (1)記錄兩組患者T0(進入手術室時)、T1(穿刺針刺破腰背皮膚時)、T2(擴孔器至椎間盤纖維化邊緣時)、T3(纖維環擴孔開窗時)、T4(髓核取出時)、T5(切口縫合時)的平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心率、SpO2。(2)比較兩組患者術后1 h、3 h、6 h、12 h疼痛程度、自控鎮痛泵按壓次數，以及術畢至術后12 h靜脈自控鎮痛中舒芬太尼追加用量。采用疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Scale，VAS)評分評估患者的疼痛程度：0分為完全無痛感；1～2分為偶爾出現輕微疼痛；3～4分為頻繁出現輕微疼痛；5～6分為偶爾出現明顯疼痛，但可耐受；7～8分為頻繁出現明顯疼痛，但均可耐受；9～10分為疼痛難以忍受。(3)分別于術前、拔管后30 min、術后6 h、術后24 h，采集靜脈血5 mL，經3 000 r/min離心15 min分離獲得上清液，置于-80 ℃冰箱保存待測。應用ELISA檢測疼痛介質及應激介質水平，包括前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2；正常范圍15～480 ng/L)、P物質(正常范圍3.75～120 pg/mL)、神經肽Y(正常范圍15.625～1 000 pg/mL)、皮質醇(正常范圍7～200 μg/L)、去甲腎上腺素(norepinephrine，NE；正常范圍6～200 ng/L)、腎上腺素(正常范圍50～1 600 pmol/L)。試劑盒均購自上海齊源生物科技有限公司(批號：514531-480、554537-919、523536-206、533439-785、533537-365、533536-372)。(4)分別于術前及術后1 d、3 d、7 d，采集患者外周靜脈血5 mL，經3 000 r/min離心30 min獲取上清液，置于-80 ℃冰箱待測。應用免疫增強比透射比濁法檢測超敏C-反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，應用ELISA檢測白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-10水平，試劑盒均購自美國R&D公司(批號：2194、516910、510999)，嚴格按照試劑盒說明書進行操作；采用魏氏法檢測紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR；正常范圍為男性0～15 mm/h，女性0～20 mm/h)。(4)記錄術后至出院前兩組患者不良反應發生情況，包括惡心、嘔吐、發熱、低血壓、心動過速、嗜睡、頭暈等[7]。

1.4 統計學分析 采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，重復測量計量資料的比較采用重復測量方差分析；計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者不同時間點MAP、心率、SpO2的比較 兩組患者的MAP、心率比較，差異均有統計學意義(F組間=42.194、65.555，均P組間<0.001)，其中在T1～T5，觀察組的MAP、心率均低于對照組(均P<0.05)；兩組的MAP、心率均有隨時間變化的趨勢(F時間=51.444、144.610，均P時間<0.001)，分組與時間有交互效應(F交互=25.369、218.403，均P交互<0.001)。兩組患者的SpO2比較，差異無統計學意義(F組間=0.331 ，P組間=0.567)；兩組的SpO2均無隨時間變化的趨勢(F時間=5.338，P時間<0.001)，分組與時間無交互效應(F交互=1.181，P交互=0.319)。見表2。

表2 兩組患者不同時間點MAP、心率、SpO2的比較(x±s)

2.2 兩組患者不同時間點疼痛VAS評分、自控鎮痛泵按壓次數及術后12 h舒芬太尼追加用量的比較 兩組患者的疼痛VAS評分、自控鎮痛泵按壓次數比較，差異均有統計學意義(F組間=39.225、343.029，均P組間<0.001)，其中在術后1 h、3 h、6 h、12 h，觀察組的疼痛VAS評分及自控鎮痛泵按壓次數低于或少于對照組(均P<0.05)；兩組的疼痛VAS評分、自控鎮痛泵按壓次數均有隨時間變化的趨勢(F時間=54.989、874.371，P時間<0.001)，分組與時間有交互效應(F交互=4.175、99.553，P交互=0.009、<0.001)，見表3。術后12 h，觀察組舒芬太尼追加用量為(55.82±5.61)μg，對照組為(78.15±7.76)μg，觀察組術后12 h舒芬太尼追加用量少于對照組(t=12.773，P<0.001)。

表3 兩組患者不同時間點疼痛VAS評分、自控鎮痛泵按壓次數的比較(x±s)

2.3 兩組患者不同時間點疼痛介質、應激介質水平的比較 兩組患者的血清PGE2、P物質、神經肽Y、皮質醇、NE、腎上腺素水平比較，差異均有統計學意義(F組間=6.190、9.169、6.652、38.023、19.816、52.111，均P組間<0.001)，其中在拔除氣管導管后30 min及術后6 h、24 h，觀察組的血清PGE2、P物質、神經肽Y、皮質醇、NE、腎上腺素水平均低于對照組(均P<0.05)；兩組的血清PGE2、P物質、神經肽Y、皮質醇、NE、腎上腺素水平均有隨時間變化的趨勢(F時間=147.902、101.294、70.251、455.350、196.680、554.221，均P時間<0.001)，分組與時間均有交互效應(F交互=7.273、7.441、7.749、22.743、25.271、31.306，均P交互<0.001)。見表4。

表4 兩組患者不同時間點疼痛介質、應激介質水平的比較(x±s)

組別n神經肽Y(ng/mL)術前拔管后30 min術后6 h術后24 h皮質醇(nmol/L)術前拔管后30 min術后6 h術后24 h觀察組30130.67±21.66135.67±19.06*158.42±28.53*141.35±21.59*318.84±46.62414.17±51.65*546.39±71.62*505.83±64.82*對照組30131.94±22.76148.31±23.28184.73±31.91154.97±20.85319.23±49.26502.17±69.02681.73±78.51609.73±73.85

組別nNE(ng/L)術前拔管后30 min術后6 h術后24 h腎上腺素(ng/L)術前拔管后30 min術后6 h術后24 h觀察組30571.31±68.59634.83±73.92*713.40±85.56*633.50±68.78*171.67±22.76225.64±27.13*301.47±32.52*229.57±26.82*對照組30572.93±71.37714.43±89.73863.48±95.43702.43±72.54172.35±23.04282.52±36.03374.52±46.12295.17±36.95

2.4 兩組患者不同時間點血清炎癥因子水平及ESR的比較 兩組患者的血清hs-CRP、IL-6、IL-10水平及ESR比較，差異均有統計學意義(F組間=195.103、83.128、64.674、96.064，均P組間<0.001)，其中在術后1 d、3 d、7 d，觀察組的血清hs-CRP、IL-6、IL-10水平及ESR均低于對照組(均P<0.05)；兩組的血清hs-CRP、IL-6、IL-10水平及ESR均有隨時間變化的趨勢(F時間=1 993.003、1 567.232、537.689、1 466.503，均P時間<0.001)，分組與時間均有交互效應(F交互=101.400、111.074、43.233、66.167，均P交互<0.001)。見表5。

表5 兩組患者不同時間點血清炎癥因子水平及ESR的比較(x±s)

組別nIL-10(pg/L)術前術后1 d術后3 d術后7 dESR(mm/h)術前術后1 d術后3 d術后7 d觀察組3014.69±2.425.07±0.575.69±0.847.76±1.248.15±0.8219.06±1.93*15.73±1.76*10.64±1.04*對照組3014.18±2.366.59±1.05*7.83±1.36*13.34±2.21*8.34±0.9123.37±2.3120.69±2.0716.26±1.63

2.5 兩組患者術后不良反應發生率的比較 觀察組患者術后惡心、嘔吐、發熱的發生率均低于對照組(均P<0.05)，而兩組患者術后低血壓、心動過速、嗜睡、頭暈的發生率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者術后不良反應發生率的比較[n(%)]

3 討 論

外科手術創傷可導致機體組織過表達COX-2，進而誘發過度炎癥反應及引起術后劇烈疼痛。有研究表明，術后疼痛癥狀及血清炎性因子水平為脊柱手術患者預后的主要影響因素[8]。目前臨床上用于外科手術術后鎮痛的藥物主要為非甾體抗炎藥或阿片類藥物[9]。非甾體抗炎藥可抑制COX的表達，從而減少花生四烯酸向前列腺素等炎癥介質轉化，進而發揮抗炎鎮痛的效果[10]。但由于傳統非甾體抗炎藥基本為口服藥物，容易出現胃腸道及血小板相關不良反應，并且不宜用于術后存在惡心、嘔吐及無法進食的患者，因而其在外科手術術后鎮痛的應用受到限制。阿片類藥物也是目前臨床術后鎮痛的常用藥，但容易引起便秘、尿潴留、嗜睡、抑郁、妄想、惡心、焦慮等不良反應。因此，圍術期合理應用鎮痛藥物對于患者的術后康復尤為重要。

帕瑞昔布鈉為高選擇性COX-2抑制劑，通過靜脈注射的方式給藥，因此其對機體胃腸道的刺激較小，現已廣泛應用于普外科手術的術后鎮痛[11]。方利等[12]發現，帕瑞昔布鈉進入外周循環后可水解為伐地昔布，其對COX-2的選擇性抑制能力較COX-1高2.8萬倍，能夠抑制炎癥介質介導的疼痛刺激傳遞到中樞神經，以達到術后鎮痛抗炎的目的。本研究中，觀察組患者在麻醉誘導前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉進行鎮痛，結果顯示，觀察組T1～T5的MAP、心率均低于對照組(均P<0.05)，而兩組的SpO2差異無統計學意義(P>0.05)，這提示在麻醉誘導前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉進行鎮痛，有利于維持腰椎間盤突出癥患者手術過程中MAP、心率的穩定性，提高麻醉安全性和手術可操作性。本研究結果顯示，在術后1 h、3 h、6 h、12 h，觀察組的疼痛VAS評分及自控鎮痛泵按壓次數低于或少于對照組，且觀察組術后12 h的舒芬太尼追加用量少于對照組(均P<0.05)，說明在麻醉誘導前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉，術后鎮痛效果更好，鎮痛持續時間更長，可有效緩解腰椎間盤突出癥患者微創手術后的疼痛感，與高海燕等[13]的研究結果相似。

手術、麻醉等操作可以刺激機體分泌多種疼痛介質，直接導致疼痛的產生。其中，PGE2、P物質、神經肽Y是較為常見的疼痛介質，能夠降低機體痛覺閾值，并且可促進疼痛信號傳導；同時，患者術后血清PGE2、P物質、神經肽Y水平升高與切口疼痛直接相關[14]。本研究中，在拔管后30 min及術后6 h、24 h，觀察組的血清PGE2、P物質、神經肽Y水平均低于對照組(均P<0.05)，說明在麻醉誘導前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉進行鎮痛能夠抑制傷害性刺激的傳導，減少疼痛介質釋放，從而發揮更有效、更持續的鎮痛效果。研究表明，手術、麻醉等操作均可激活機體下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸，促使皮質醇、NE、腎上腺素等應激介質被大量分泌入血，使得交感神經興奮，引起全身應激反應，并進一步促使糖原分解及糖異生增加，導致血糖升高，對患者術后康復產生不利影響[15-16]。有研究表明，帕瑞昔布鈉能夠對機體應激反應產生抑制作用，這或許與帕瑞昔布鈉能夠減輕由疼痛介導的應激反應有關[17]。本研究結果顯示，在拔管后30 min及術后6 h、24 h，觀察組的血清皮質醇、NE、腎上腺素水平均低于對照組(均P<0.05)，說明在麻醉誘導前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉進行鎮痛能夠有效抑制機體應激反應，這與帕瑞昔布鈉具有更強、更穩定的鎮痛效果相吻合。IL-6、IL-10是機體炎癥反應的重要介質[18]；hs-CRP是由肝臟合成的全身性炎癥反應急性期非特異性標志物[19]；ESR可反映病情變化，與機體炎癥反應等病理性改變有關[20]。外科手術易造成組織損傷，觸發機體炎性反應，使IL-16、IL-10及hs-CRP等炎性因子水平升高，而這些炎性因子能夠通過COX-2依賴性途徑提高外周及中樞神經系統敏感性[21]。此外，外科手術患者急性炎癥期紅細胞沉降加快，但病情好轉時紅細胞沉降會放緩[22]。本研究中，在術后1 d、3 d、7 d，觀察組患者血清hs-CRP、IL-6、IL-10水平及ESR均低于對照組(均P<0.05)，這提示在麻醉誘導前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉進行鎮痛，能夠有效改善腰椎間盤突出癥微創手術患者機體炎癥狀態，原因可能為帕瑞昔布鈉能夠通過高選擇性抑制COX-2，阻斷炎癥反應的致痛機制，從而有效改善患者術后疼痛癥狀，減輕炎癥反應[23]。此外，本研究結果還顯示，觀察組患者術后惡心、嘔吐、發熱的發生率均低于對照組(均P<0.05)，而兩組患者術后低血壓、心動過速、嗜睡、頭暈的發生率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，這提示在麻醉誘導前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉進行鎮痛，不良反應較少，安全性較高。

綜上所述，在麻醉誘導前給予靜脈注射帕瑞昔布鈉進行鎮痛，能夠明顯緩解腰椎間盤突出癥患者微創手術后的疼痛，降低術后惡心、嘔吐、發熱的發生率，這或許與帕瑞昔布鈉可更好地調節機體疼痛介質水平、減輕機體應激反應及改善機體炎癥狀態有關。