DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒的圍術(shù)期管理▲

潘煥媛 韓 詠 易容松 梁 彪

[柳州市婦幼保健院(廣西科技大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院、兒童醫(yī)院)1 兒內(nèi)科，2 兒外科，廣西柳州市 545001]

DiGeorge綜合征也稱為染色體22q11.2缺失綜合征，是常染色體顯性遺傳病，以新發(fā)突變?yōu)橹鳎瑖馕墨I(xiàn)報(bào)告，其患病率為1 ∶6 000～1 ∶3 000[1]。DiGeorge綜合征的主要臨床表現(xiàn)包括先天性心臟畸形、特殊面容、學(xué)習(xí)困難、免疫缺陷、異常低鈣血癥、腎功能異常等，還可以表現(xiàn)為智力異常、精神疾病、自閉癥等。先天性心臟畸形是DiGeorge綜合征最常見的表型之一，常見的畸形包括法洛四聯(lián)癥、室間隔缺損、主動(dòng)脈弓離斷、房間隔缺損、動(dòng)脈干異常、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等。DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒常需接受手術(shù)治療，手術(shù)方式包括姑息性手術(shù)、心臟外科手術(shù)。但目前國內(nèi)外尚無文獻(xiàn)報(bào)告患兒接受此類手術(shù)治療后的預(yù)后情況，而臨床上發(fā)現(xiàn)，除心臟自身原因外，氣道異常、低鈣血癥、免疫缺陷也會(huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。我國關(guān)于DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒手術(shù)治療效果及圍手術(shù)期管理經(jīng)驗(yàn)的報(bào)告較少。本研究回顧性分析8例DiGeorge綜合征合并先天性心臟患兒的臨床資料，以期為該病的圍術(shù)期管理和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年1月至2020年4月我院收治的8例DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒的臨床資料，其中男童3例、女童5例，年齡2.9～96.3個(gè)月，中位年齡8.4個(gè)月，體重3.8～19.0 kg，中位體重5.4 g。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)外顯子檢測明確診斷為DiGeorge綜合征；(2)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖明確診斷先天性心臟病；(3)年齡<18歲；(4)采用胸骨正中切口行心內(nèi)直視手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他類型染色體病的先天性心臟病兒童。患兒家長均對本研究知情同意，本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 資料收集 收集患兒術(shù)前人口學(xué)資料、臨床表型特征資料、圍術(shù)期資料。人口學(xué)資料包括性別、年齡、身長/高、體重。臨床表型特征資料包括面容特征、營養(yǎng)狀況、生長發(fā)育情況，以及術(shù)前心臟彩色多普勒超聲或心臟增強(qiáng)CT結(jié)果、心功能評估結(jié)果、肺動(dòng)脈高壓評估結(jié)果、胸片或肺部CT結(jié)果、血鈣水平、免疫球蛋白水平等。圍術(shù)期資料包括術(shù)中麻醉情況、氣道管理情況、心臟起搏器使用情況、輸血情況、低鈣血癥發(fā)生情況、需要干預(yù)的心律失常發(fā)生情況、難以止血或意外血管損傷的發(fā)生情況，以及術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)支持情況(如正性肌力藥物使用時(shí)間等)、感染發(fā)生情況、機(jī)械通氣時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù)等。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)或定義 (1)DiGeorge綜合征：抽取患兒及父母外周血標(biāo)本，送至廣州嘉檢醫(yī)學(xué)檢測有限公司，采用臨床外顯子測序技術(shù)進(jìn)行單核苷酸變異(single nucleotide variation,SNV)分析和拷貝數(shù)變異(copy number variation,CNV)分析。根據(jù)基因組DNA制備測序文庫，將捕獲探針(美國Roche NimbleGen)與目標(biāo)區(qū)域序列進(jìn)行特異性雜交，目標(biāo)區(qū)域包括與在線《人類孟德爾遺傳》(Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM)相關(guān)的約含5 000個(gè)靶基因的全部外顯子區(qū)及其上下游各個(gè)30 bp內(nèi)含子區(qū)和已知致病的深度內(nèi)含子區(qū)變異。隨后在 Illumina NovaSeq 6000平臺上進(jìn)行二代測序，使用NextGENe軟件將測序Reads與人的參考基因組(GRCh37/hg19)序列進(jìn)行比對。SNV分析方法：通過變異的人群頻率數(shù)據(jù)庫(dbSNP、ExAC、gnomAD等)對高頻變異進(jìn)行過濾，應(yīng)用SIFT、Polyphen2、MutationTaster、FATHMM等預(yù)測軟件對變異的保守性和致病性進(jìn)行預(yù)測。CNV分析方法：對編碼序列平均覆蓋度小于3×的基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行剔除，均一化分析出單(多)個(gè)外顯子的拷貝數(shù)變化，參考DGV、DECIPHER和OMIM等多種數(shù)據(jù)庫和已發(fā)表文獻(xiàn)[2]對CNV的致病性進(jìn)行評估。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)會(huì)指南[2]對SNV和CNV的致病性進(jìn)行分類。(2)先天性心臟病：根據(jù)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖結(jié)果明確診斷。(3)肺動(dòng)脈高壓：參考美國超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)指南[3]的標(biāo)準(zhǔn)明確診斷。(4)心功能：嬰兒(0～12個(gè)月)的心功能評估參考改良ROSS心衰分級計(jì)分法[4]，1歲以上患兒心功能評估參考美國紐約心臟病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[4]。(5)延長通氣定義：術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間超過24 h。(6)延長性肌力支持定義：正性肌力藥物使用時(shí)間延長至術(shù)后72 h以上。(7)感染定義：體溫≥38.0 ℃，需使用抗生素治療。(8)抗生素治療指征：感染指標(biāo)升高或血液、痰液、尿液等病原學(xué)檢測結(jié)果陽性。(9)感染性并發(fā)癥：主要包括呼吸系統(tǒng)感染、腦膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥、心肌炎等，以及有/無體溫升高的孤立性胸骨傷口感染[5]。(10)低鈣血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：血紅蛋白正常情況下，血清總鈣離子≤2.13 mmol/L(8.5 mm/dL)。低鈣性抽搐是指低鈣血癥導(dǎo)致神經(jīng)肌肉興奮性增高，出現(xiàn)全身驚厥、手足肌肉抽搐、喉痙攣等癥狀。

1.4 手術(shù)方法 所有患兒均完善術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)前30 min使用頭孢呋辛預(yù)防感染，在氣管插管靜脈復(fù)合全身麻醉下建立低流量體外循環(huán)，取胸骨正中切口進(jìn)行心內(nèi)直視手術(shù)。對于室間隔缺損患兒，采用自體心包補(bǔ)片連續(xù)縫合；對于房間隔缺損患兒，采用直接連續(xù)縫合或自體心包補(bǔ)片連續(xù)修補(bǔ)；對于法洛四聯(lián)癥患兒，采用右心房聯(lián)合右心室流出道切口，加寬右心室流出道，補(bǔ)片閉合室間隔缺損；對于動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患兒，取經(jīng)胸骨正中切口進(jìn)行動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)。術(shù)中均使用體外膜肺氧合器監(jiān)測血漿滲透壓及血?dú)怆娊赓|(zhì)變化，術(shù)中注意保護(hù)傳導(dǎo)束，避免損傷喉返神經(jīng)、膈神經(jīng)、胸導(dǎo)管，術(shù)中應(yīng)用正性肌力藥物改善循環(huán)，術(shù)后進(jìn)行改良超濾，予呼吸機(jī)輔助通氣。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。

2 結(jié) 果

2.1 患兒術(shù)前人口學(xué)資料和臨床表型特征資料 8例DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒中，有4例術(shù)前存在不同程度低鈣血癥，其中1例存在低鈣性抽搐，需靜脈使用葡萄糖酸鈣；有1例合并慢性心功能不全(心功能3級)，于術(shù)前給予口服地高辛強(qiáng)心治療；有2例中度肺動(dòng)脈高壓及1例重度肺動(dòng)脈高壓者，均于術(shù)前給予口服卡托普利治療，以降低肺動(dòng)脈阻力，減輕心臟后負(fù)荷。見表1。

表1 8例DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒的術(shù)前人口學(xué)資料和臨床表型特征資料

2.2 患兒圍術(shù)期資料 8例DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒術(shù)中體外循環(huán)時(shí)間為37～95(58.26±18.10)min，主動(dòng)脈阻斷時(shí)間為25～65(35.12±13.06)min；全部患兒術(shù)中均輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞及冰凍血漿。4例(2、4、5、8號)患兒術(shù)中出現(xiàn)持續(xù)性低鈣血癥，給予其靜脈注射葡萄糖酸鈣注射液糾正低鈣血癥。所有患兒均無須植入心臟起搏器，術(shù)中未出現(xiàn)需要干預(yù)的心律失常及難以止血的意外血管損傷情況；開放主動(dòng)脈阻斷、恢復(fù)冠脈循環(huán)后，心臟自動(dòng)復(fù)跳，均呈竇性心律。

8例DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒術(shù)后需要延長正性肌力藥物的使用時(shí)間，正性肌力藥物使用時(shí)間為5.0～61.0 d，中位時(shí)間為8.5 d；呼吸機(jī)使用時(shí)間為5.8～1 056.0 h，中位時(shí)間為108.3 h，有5例(2、4、5、7、8號)患兒需延長通氣治療時(shí)間，其中1例(2號)患兒合并先天性喉喘鳴、氣管支氣管軟化癥，表現(xiàn)為反復(fù)喘息、呼吸困難、喉頭水腫、喉響，拔管后需再次氣管插管2次，給予呼吸機(jī)輔助通氣；有4例患兒(2、4、5、8號)因貧血、低血壓需要進(jìn)行輸血治療，其中2例(4、8號)患兒伴低鈣血癥，需靜脈輸注葡萄糖酸鈣；有4例(2、4、5、8號)患兒出現(xiàn)感染，以呼吸道感染為主，使用抗生素時(shí)間為7.0～61.0 d，中位時(shí)間為13.0 d，其中3例(2、5、8號)患兒為免疫球蛋白水平偏低，需使用靜注人免疫球蛋白。8例患兒均治愈出院，術(shù)后住院時(shí)間為10.0～71.0 d，中位時(shí)間為15.5 d，其中1例(2號)患兒術(shù)后住院時(shí)間超過30 d。

2.3 隨訪 隨訪時(shí)間截至2021年4月30日，隨訪時(shí)間為15.0～108.8個(gè)月，中位時(shí)間為80.0個(gè)月。8例患兒均無須再次手術(shù)，隨診復(fù)查心臟彩超提示無殘余分流，無心包積液，心功能正常；有5例(2、4、5、6、8號)患兒出現(xiàn)不同程度生長發(fā)育遲緩；有3例(2、5、6號)患兒智力低下；有3例(2、5、8號)患兒反復(fù)感染，主要為呼吸道感染；有2例(4、8號)患兒需要口服補(bǔ)鈣1年以上，其中有1例(4號)患兒繼發(fā)癲癇，反復(fù)抽搐；有1例(5號)患兒左腎缺如，輸尿管擴(kuò)張。

3 討 論

有研究表明，DiGeorge綜合征患兒常合并喉、氣管、支氣管畸形，如喉軟化、氣管軟化、支氣管軟化、喉噗等[6]。DiGeorge綜合征患兒顱面畸形(如小頜、后頜和腭裂等)，導(dǎo)致氣道畸形，使插管難度增大，但本研究中8例患兒的氣管插管過程較為順利，原因可能為術(shù)前進(jìn)行了充分的氣道評估及插管前準(zhǔn)備。本研究中1例患兒的術(shù)前纖維支氣管鏡檢查結(jié)果提示先天性喉喘鳴、氣管支氣管軟化癥，需使用鎮(zhèn)靜劑和肌松劑，以避免患兒術(shù)中煩躁引起喘憋，增加插管難度。因此，術(shù)前應(yīng)評估患兒氣道情況，必要時(shí)行纖維支氣管鏡檢查，有利于術(shù)中順利完成氣管插管。

DiGeorge綜合征患兒通常伴有甲狀旁腺發(fā)育不全，可導(dǎo)致低鈣血癥的發(fā)生。研究表明，DiGeorge綜合征患兒術(shù)后低血鈣癥的發(fā)生率高達(dá)94.1%[7]，且術(shù)后低血鈣、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定與癲癇發(fā)作有關(guān)[8-10]。韓宇等[11]對68例DiGeorge綜合征合并法洛四聯(lián)癥患兒進(jìn)行術(shù)后隨訪，發(fā)現(xiàn)低鈣血癥的發(fā)生率為63%，且低鈣血癥不易糾正，易發(fā)生低鈣性抽搐。本研究中，有4例患兒術(shù)前、術(shù)中出現(xiàn)持續(xù)性低鈣血癥，有2例患兒術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，均及時(shí)給予靜脈輸注葡萄糖酸鈣糾正低鈣血癥；術(shù)后隨訪中1例患兒出現(xiàn)反復(fù)低鈣性抽搐，繼發(fā)癲癇，需使用維生素D、鈣劑及抗癲癇藥物治療。因此，監(jiān)測DiGeorge綜合征患兒圍術(shù)期的血鈣水平具有非常重要的意義，可避免低鈣血癥相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定及其引起的繼發(fā)性癲癇。

Kyburz等[12]發(fā)現(xiàn)，有14%的接受心臟外科手術(shù)治療的DiGeorge綜合征患兒術(shù)后需要行氣管切開術(shù)。Simsic等[13]比較了DiGeorge綜合征患兒和無遺傳相關(guān)性異常的新生兒心臟外科手術(shù)后的短期結(jié)局，發(fā)現(xiàn)DiGeorge綜合征患兒的機(jī)械通氣時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間及住院時(shí)間均更長，且并發(fā)癥發(fā)生率更高。另外，Yeoh等[5]發(fā)現(xiàn)，有18%的DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒術(shù)后需要給予延長性肌力支持。本研究中，5例患兒術(shù)后需要延長機(jī)械通氣時(shí)間，其中1例合并有先天性喉喘鳴、氣管支氣管軟化癥的患兒撤機(jī)后反復(fù)出現(xiàn)呼吸困難，術(shù)后需再次氣管插管，住院長達(dá)61 d，8例患兒均需給予延長性肌力支持，使用正性肌力藥物最長時(shí)間為61 d，原因可能為：DiGeorge綜合征患兒面部畸形、氣道發(fā)育異常，導(dǎo)致氣道管理難度增大，使其需要長時(shí)間的機(jī)械輔助通氣，甚至需行氣管切開或重新氣管插管；DiGeorge綜合征患兒的低鈣血癥易引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，使其術(shù)后需要延長正性肌力藥物的使用時(shí)間。

研究顯示，DiGeorge綜合征患兒常合并胸腺發(fā)育不良或胸腺缺陷，可出現(xiàn)不同程度的體液免疫缺陷，表現(xiàn)為IgM水平持續(xù)低于0.03 mg/dL、低丙種球蛋白血癥和IgA缺乏癥，術(shù)后表現(xiàn)為反復(fù)嚴(yán)重感染[14-16]。Marmon等[17]對10例接受心臟外科手術(shù)治療的DiGeorge綜合征新生兒進(jìn)行研究，其中8例術(shù)后死亡，6例死因?yàn)閿⊙Y。Kyburz等[12]發(fā)現(xiàn)，在40例接受心臟外科手術(shù)治療的DiGeorge綜合征患兒中，18例患兒術(shù)后出現(xiàn)相關(guān)感染，包括氣管炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、腦膜炎等。本研究中，有4例患兒術(shù)后出現(xiàn)感染，包括肺炎、上呼吸道感染、尿路感染等，經(jīng)抗生素治療后均好轉(zhuǎn)，其中3例患兒免疫球蛋白水平降低，1例為胸腺發(fā)育不全患兒，1例為胸腺缺陷患兒，均需靜注免疫球蛋白治療。這提示在DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒行心臟外科手術(shù)前，了解其免疫功能將有助于指導(dǎo)圍術(shù)期管理，包括抗感染及免疫支持治療。

神經(jīng)發(fā)育遲緩、學(xué)習(xí)障礙也是DiGeorge綜合征患兒的主要臨床表現(xiàn)[18]。研究顯示，染色體22q11.2缺失的小鼠模型表現(xiàn)出記憶、學(xué)習(xí)和感覺運(yùn)動(dòng)方面的缺陷[19-20]。研究顯示，染色體22q11.2缺失的患兒進(jìn)行心臟手術(shù)后，其精神和心理選擇發(fā)育指數(shù)得分、智商均低于無染色體22q11.2缺失的同齡兒童，且運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育延遲率更高[21-23]。本研究中，術(shù)后隨訪時(shí)有5例患兒出現(xiàn)不同程度的生長發(fā)育遲緩，3例患兒出現(xiàn)智力低下，與術(shù)前臨床表現(xiàn)一致。這表明DiGeorge綜合征患兒的神經(jīng)發(fā)育遲緩、學(xué)習(xí)障礙不良結(jié)局主要與染色體異常相關(guān)，而可能與心臟外科手術(shù)的相關(guān)性較小。因此，除了關(guān)注DiGeorge綜合征患兒的心臟情況外，也應(yīng)該關(guān)注其智力發(fā)育情況，特別是術(shù)前應(yīng)該與家長詳細(xì)說明智力發(fā)育異常的可能性。

總之，DiGeorge綜合征患兒常合并先天性心臟病，需要進(jìn)行心臟外科手術(shù)治療。DiGeorge綜合征患兒的氣道畸形、低鈣血癥、免疫功能低下等合并癥可能導(dǎo)致圍術(shù)期氣道管理困難；頑固性低鈣血癥可造成血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，導(dǎo)致正性肌力藥使用時(shí)間延長；患兒存在免疫功能缺陷可能導(dǎo)致術(shù)后更高的感染率。盡管如此，在術(shù)后長期隨訪中，DiGeorge綜合征合并先天性心臟病患兒均取得良好的手術(shù)效果，但仍需關(guān)注患兒的智力發(fā)育情況。