補腎類中成藥聯合PDE5抑制劑治療勃起功能障礙有效性與安全性的網狀Meta分析Δ

王 真，張麗娟，李緒杰，周梓洋，李苗秀，王從安，王永泉（.山東中醫藥大學針灸推拿學院，濟南 50355；.山東第一醫科大學附屬頸肩腰腿痛醫院中醫骨傷科，濟南 50000；3.山東中醫藥大學附屬醫院中醫科，濟南 5004）

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是一種常見的男性生殖疾病，以陰莖不能充分勃起而難以獲得滿意性生活為主要表現，病程一般持續3個月以上，且易復發，嚴重影響患者的心理健康及生活質量[1]。近年來，ED的發病率呈上升趨勢，給個人和社會醫療保障體系帶來沉重負擔[2]。5型磷酸二酯酶（Phosphodiesterase 5，PDE5）抑制劑主要通過抑制降解環磷酸鳥苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的PDE5活性來提高細胞內cGMP濃度，導致平滑肌松弛，使陰莖海綿體內動脈血流增加，產生勃起，已廣泛應用于ED等疾病的治療，也是治療ED的首選藥物。有研究認為，PDE5抑制劑治療ED的療效顯著，但不良反應較多，患者耐受性較差[3]。

補腎類中成藥治療ED具有多靶點、整體調節、療效顯著和副作用少等優點，與化學藥聯合能產生協同作用，可顯著減少不良反應的發生[4]。但由于補腎類中成藥較多，且缺乏藥物之間的直接比較，這為臨床用藥的選擇帶來很大困擾[5]。本課題組通過前期查閱文獻和《中國藥典》，最終選擇蓯蓉益腎顆粒（簡稱CRYS）、蠶茸柱天膠囊（簡稱CRZT）、復方玄駒膠囊（簡稱FFXJ）、還少膠囊（簡稱HSJN）、山海丹顆粒（簡稱SHD）、生精膠囊（簡稱SJJN）、十三味滋陰壯陽膠囊（簡稱ZYZY）、疏肝益陽膠囊（簡稱SGYY）8種補腎類中成藥，采用網狀Meta分析的方法，比較了上述8種補腎類中成藥聯合PDE5抑制劑（以下簡稱PDE5）治療ED的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 本文納入的文獻為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 本文納入的患者均符合ED的相關診斷標準[6]；患者的年齡、種族均不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予補腎類中成藥聯用PDE5[包括他達拉非（簡稱TAL）、西地那非（簡稱SIL）和伐地那非（簡稱VAL）等]；對照組患者單用PDE5或補腎類中成藥。

1.1.4 結局指標 結局指標包括：（1）總有效率；（2）國際勃起功能障礙指數（international index of erectile function 5，IIEF-5）評分；（3）不良反應發生率。

1.1.5 排除標準 排除標準為：（1）會議論文、病例報告、綜述、指南和薈萃分析；（2）重復發表的文獻；（3）結局指標的數據不全或有錯誤的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、維普網、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、萬方數據。中文檢索詞為“勃起功能障礙”“陽痿”“陰痿”“陽萎”“PDE5 抑制劑”“中成藥”“丸”“散”“膠囊”“片”“顆粒”“口服液”“劑”。英文檢索詞為“ED”“erectile dysfunction”“erection dysfunction”“PDE5 inhibitor”“liquid”“pill”“capsule”“chinese patent medicine”等。采用主題詞與自由詞結合的方式檢索，檢索時限為建庫起至2022年2月15日。

1.3 文獻篩選、資料提取及納入文獻質量評價

由2名研究者獨立按納入與排除標準篩選文獻并交叉核對，如遇分歧，則由第3名研究者決定。提取信息包括第一作者及發表年份、患者例數、病程、年齡、干預措施、療程、結局指標等。采用Cochrane系統評價員手冊6.1.0推薦的偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價，具體包括：隨機序列生成，分配隱藏，對患者、試驗人員實施盲法，對結局評估者實施盲法，結果數據不完整，選擇性報告，其他偏倚；每個項目分為“低風險”“高風險”“不清楚”[7]。

1.4 統計學分析

采用Stata 16.0軟件進行網狀Meta分析并繪制證據網絡關系圖，以呈現不同干預措施間存在的直接比較與間接比較的關系。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區間（confidence interval，CI）表示，連續性變量采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI表示。當網絡關系圖無閉合環時，采用Stata 16.0軟件進行一致性檢驗；當出現閉合環時，采用節點劈裂法進行不一致檢驗。采用Stata 16.0軟件進行累積概率排序，曲線下面積（surface under the cumulative ran-king，SUCRA）越大，表示干預措施效果越佳[8]。證據網絡關系圖中圓點表示干預措施，圓點越大表示使用該干預措施的患者越多；直線表示兩種干預措施存在直接比較，直線粗細表示納入研究的數量多少，直線越粗表示納入研究的數量越多[9]。采用“比較-校正”漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入文獻基本信息

初檢獲得相關文獻3 702篇，經閱讀摘要、題目及全文后，最終納入文獻23篇[10-32]，涉及研究23項，其中6項為三臂試驗[12，18，20，22，27-28]，17項為雙臂試驗[10-11，13-17，19，21，23-26，29-32]；共計 2 417 例患者，其中試驗組1 143例，對照組1 274例；共涉及8種干預措施，包括CRYS、CRZT、FFXJ、HSJN、SHD、SJJN、ZYZY、SGYY，文獻篩選流程圖見圖1，納入文獻基本信息見表1。

圖1 文獻篩選流程

表1 納入文獻基本信息

2.2 納入文獻質量評價

23項研究均為RCT，其中10項研究報道了隨機序列產生方案[10，13，15-16，24，26-28，31-32]；所有研究均未提及盲法實施，未告知分配隱藏，均報道了結局指標，均不清楚是否存在其他偏倚來源。結果見圖2、圖3。

圖2 偏倚風險條形圖

圖3 偏倚風險圖

2.3 網狀Meta分析結果

2.3.1 總有效率 15項研究報道了總有效率[10，13-14，17-20，22-25，29-32]，共涉及12種干預措施，分別為CRYS+PDE5、CRZT+PDE5、FFXJ+PDE5、HSJN+PDE5、SHD+PDE5、SJJN+PDE5、SGYY+PDE5、FFXJ、HSJN、SHD、SJJN、PDE5；網絡關系圖形成3個閉合環，分別為FFXJ+PDE5-FFXJ-PDE5、SHD+PDE5-SHD-PDE5和HSJN+PDE5-HSJN-PDE5。結果見圖4（為方便描述，TAL、SIL、VAL統稱為PDE5，下同）。

圖4 總有效率的證據網絡關系圖

由圖4可知，一致性檢驗顯示各閉合環的一致性良好，各閉合環之間無統計學異質性（P＞0.05）。

網狀Meta分析結果顯示，FFXJ+PDE5的總有效率顯著高于PDE5、HSJN、SHD（P＜0.05）；SJJN+PDE5顯著高于 SJJN、SHD（P＜0.05）；SGYY+PDE5、CRZT+PDE5、SHD+PDE5均顯著高于PDE5、SHD（P＜0.05）；CRYS+PDE5顯著高于SHD（P＜0.05）；其余各組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表2。

表2 總有效率的網狀Meta分析結果[OR（95%%CI）]

網狀Meta排序結果顯示，總有效率的SUCRA從高到低依次為FFXJ+PDE5（85.9%）＞SJJN+PDE5（73.8%）＞SGYY+PDE5（69.6%）＞CRYS+PDE5（68.3%）＞CRZT+PDE5（68.2%）＞SHD+PDE5（64.3%）＞HSJN+PDE5（52.1%）＞FFXJ（34.7%）＞PDE5（25.9%）＞SJJN（24.8%）＞HSJN（20.9%）＞SHD（11.5%）。

2.3.2 IIEF-5評分 21項研究報道了IIEF-5評分[10-17，19，21-32]，共涉及 14 種干預措施，分別為 CRYS+PDE5、CRZT+PDE5、FFXJ+PDE5、HSJN+PDE5、SHD+PDE5、SJJN+PDE5、ZYZY+PDE5、SGYY+PDE5、CRYS、SHD、SJJN、ZYZY、SGYY、PDE5；網絡關系圖形成4個閉合環，分別為CRYS+PDE5-CRYS-PDE5、SHD+PDE5-SHD-PDE5、ZYZY+PDE5-ZYZY-PDE5和SGYY+PDE5-SGYY-PDE5。結果見圖5。

圖5 IIEF-5評分的證據網絡關系圖

由圖5可知，一致性檢驗顯示各閉合環的一致性良好，各閉合環之間無統計學異質性（P＞0.05）。

網狀Meta分析結果顯示，FFXJ+PDE5的IIEF-5評分均顯著高于其他各組（P＜0.05，除CRYS+PDE5、CRZT+PDE5外）；CRYS+PDE5的IIEF-5評分均顯著高于剩余其他各組（P＜0.05，除CRZT+PDE5、SJJN+PDE5外）；CRZT+PDE5的IIEF-5評分均顯著高于各對照組（P＜0.05）。結果見表3。

表3 IIEF-5評分的網狀Meta分析結果[SMD（95%%CI）]

網狀Meta排序結果顯示，IIEF-5評分的SUCRA從高到低依次為FFXJ+PDE5（98.2%）＞CRYS+PDE5（91.0%）＞CRZT+PDE5（82.8%）＞SGYY+PDE5（67.9%）＞SJJN+PDE5（67.0%）＞ZYZY+PDE5（60.3%）＞SHD+PDE5（57.1%）＞HSJN+PDE5（54.1%）＞PDE5（29.0%）＞CRYS（27.5%）＞SHD（26.5%）＞ZYZY（23.1%）＞SJJN（8.3%）＞SGYY（7.2%）。

2.3.3 不良反應發生率 18項研究報道了不良反應發生 率[11，13-16，19-28，30-32]，共涉及14種干預措施，分別為CRYS+PDE5、CRZT+PDE5、FFXJ+PDE5、HSJN+PDE5、SHD+PDE5、SJJN+PDE5、ZYZY+PDE5、SGYY+PDE5、HSJN、SHD、SJJN、ZYZY、SGYY、PDE5；網絡關系圖形成4個閉合環，分別為SHD+PDE5-SHD-PDE5、HSJN+PDE5-HSJN-PDE5、ZYZY+PDE5-ZYZY-PDE5和SGYY+PDE5-SGYY-PDE5。結果見圖6。

圖6 不良反應發生率的證據網絡關系圖

由圖6可知，一致性檢驗顯示各閉合環的一致性良好，各閉合環之間無統計學異質性（P＞0.05）。

網狀Meta分析結果顯示，FFXJ+PDE5、SGYY+PDE5的不良反應發生率均顯著低于PDE5（P＜0.05）；其余各組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表4。

表4 不良反應發生率的網狀Meta分析結果[OR（95%%CI）]

網狀Meta排序結果顯示，不良反應發生率的SUCRA從高到低依次為 HSJN（76.5%）＞SHD（69.6%）＞SGYY（68.9%）＞ZYZY（63.4%）＞FFXJ+PDE5（62.6%）＞SGYY+PDE5（58.7%）＞SHD+PDE5（58.5%）＞SJJN（46.7%）＞HSJN+PDE5（44.2%）＞CRZT+PDE5（41.6%）＞ZYZY+PDE5（38.3%）＞SJJN+PDE5（31.1%）＞CRYS+PDE5（25.2%）＞PDE5（14.7%）。

2.4 發表偏倚分析

以總有效率為指標進行發表偏倚分析。結果顯示，總有效率的倒漏斗圖對稱性較好，提示納入研究存在發表偏倚的可能性較小（圖略）。

3 討論

ED屬中醫“陽痿”“筋痿”范疇，中醫認為腎為先天之本，藏精主生殖，腎中精氣陰陽的盛衰決定男子的生殖機能；腎開竅于二陰，ED的發生、發展與腎密切相關，如《諸病源候論》曰：“勞傷于腎，腎虛不能榮于陰器，故痿弱也”[33]。補腎類中成藥具有補腎通絡、益腎填精的作用，以濡養宗筋、暢達陰器來達到治療ED的目的[16]。有研究表明，PDE5抑制劑聯合補腎類中成藥治療ED可增強療效，減少不良反應的發生[4]。

本研究結果顯示，在總有效率方面，FFXJ+PDE5的總有效率顯著高于PDE5、HSJN、SHD，SJJN+PDE5顯著高于SJJN、SHD，SGYY+PDE5、CRZT+PDE5、SHD+PDE5均顯著高于PDE5、SHD，CRYS+PDE5顯著高于SHD；在IIEF-5評分方面，FFXJ+PDE5的IIEF-5評分均顯著高于其他各組（除CRYS+PDE5、CRZT+PDE5外），CRYS+PDE5的IIEF-5評分均顯著高于剩余其他各組（除CRZT+PDE5、SJJN+PDE5外），CRZT+PDE5的IIEF-5評分均顯著高于各對照組；在不良反應發生率方面，FFXJ+PDE5、SGYY+PDE5的不良反應發生率均顯著低于PDE5。

由此可見，補腎類中成藥聯合PDE5可改善ED患者的勃起功能，減少不良反應的發生。在療效方面，以FFXJ+PDE5最佳；安全性方面，聯合用藥時以FFXJ+PDE5最佳。FFXJ+PDE5可能是治療ED的首選聯用藥物。

本研究的局限性有：（1）納入的文獻中僅有10篇提及隨機分配方法；（2）較少文獻提及隨訪流程；（3）本研究未納入英文文獻；（4）納入的文獻均未公布前期試驗方案。故本研究所得結論尚需更多高質量、大樣本的研究予以驗證。