手性二胺衍生的新型手性中心化合物研究

徐洪伍，陳志勝，吳利歡

（肇慶學院 環境與化學工程學院，廣東 肇慶 526061）

手性有機分子催化研究是近期化學家們的研究熱點[1-9].以手性有機分子催化劑進行不對稱催化，其原理是通過手性有機分子催化劑與反應底物之間反應（或形成氫鍵）形成中間體，使反應朝有利于與催化劑手性相匹配的鏡像異構體生成方向進行，從而達到控制手性的目的.這類催化反應能避免使用價格昂貴且可能會帶來環境問題的金屬化合物，反應條件簡單、溫和，且容易重復回收利用.此研究的重點為手性有機分子催化的設計和合成，國內外許多化學研究者在這方面做了很多工作[1-7].2 000年以前報道的不對稱催化反應中，多數情況下都要金屬離子參與（如不對稱催化氫化和不對稱氧化等）.Benjamin List及其研究小組注意到生物酶催化反應并不需要金屬離子協助，而氨基酸是酶的一部分，他們的問題是：單個氨基酸分子（或者其他類似的簡單分子）是否也能起到同樣作用？他們首先嘗試了脯氨酸催化的羥醛縮合反應，獲得了成功[6].David MacMillan及其研究小組也幾乎同時發現了手性有機小分子能催化不對稱Diels-Alder反應[7].2021年諾貝爾化學獎授予了上述2位化學家，以表彰他們在不對稱有機催化方面的貢獻[8-9].

課題組前期成功地用絡合拆分法拆分了氯吡格雷的關鍵手性中間體R-鄰氯扁桃酸甲酯[10].我們認為，以R-鄰氯扁桃酸甲酯為手性中間體，可以設計并合成出一系列可以作為不對稱有機催化劑的手性分子.本研究以R-2-（2-氯苯基）-2-間硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯與（S，S）-1，2-二苯基二胺在強堿條件下反應得到了一個四手性中心化合物（2S，4S，5S，7S）-4，5二苯基-2，7-二（2-氯苯基）-3，6-二氮雜-1，8-辛二酸二甲酯（以下簡稱標題化合物）如圖1所示.該化合物有4個手性中心，且具有胺基等反應活性位點（或可形成氫鍵），因此在手性有機小分子催化方面具有潛在的應用前景；另外該化合物可與金屬原子形成配合物，在金屬配合物為催化劑的不對稱催化領域也具有潛在的應用價值.

圖1 標題化合物的合成

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

DRX-400型核磁共振儀（德國Bruker公司）；240C型元素分析儀（美國Perkin-Elmer公司）；IRTracer-100型紅外光譜儀（Shimadzu（中國），中國上海）；Perkin-Elmer341型旋光儀（美國Perkin-Elmer公司）；Micromass Zab Spec 1000型高分辨質譜儀（英國Waters公司）；Xcalibur Gemini EOS型X-射線單晶衍射儀（美國Agilent公司）.

鄰氯扁桃酸（分析純，百靈威）；R-鄰氯扁桃酸甲酯（＞99%e.e，按文獻[10]制備）；R-2-（2-氯苯基）-2-間硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯（＞99%e.e，按文獻[11]制備）、（S，S）-1，2-二苯基二胺（＞99%e.e，百靈威），所用其他試劑均為化學純或分析純.

1.2 （2S，4S，5S，7S）-4,5-二苯基-2，7-二（2-氯苯基）-3，6-二氮雜-1，8-辛二酸二甲酯合成

向25 mL帶有溫度計及冷凝管的圓底燒瓶中加入0.212 g（1 mmol）（S，S）-1，2-二苯基二胺和1 mL乙酸乙酯，攪拌2 min后加入2 ml 30%碳酸鉀溶液，升溫至45℃.將1 g（2.6 mmol）R-2-（2-氯苯基）-2-間硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯溶于5 mL二氯甲烷并快速加入前述反應瓶中，升溫至45℃并劇烈攪拌，TLC監測反應，5 h后加入10 mL去離子水淬滅反應并冷卻至室溫，轉移到分液漏斗中.用二氯甲烷（5 mL×3）洗滌反應瓶并轉移到分液漏斗中，靜置分層，分出下層有機層.水層用二氯甲烷（25 mL×3）萃取，合并有機相.用飽和食鹽水（25 mL×3）洗滌，經無水硫酸鈉干燥后過濾.濾液經旋轉蒸發儀去溶劑后得淺黃色油狀液體，柱層析（乙酸乙酯與石油醚體積比為1∶8~1∶4）得淺黃色固體0.375 g，產率：65.0%.1HNMR（CDCl3，400 MHz），δ：7.43（m，2H，Ar—H）；7.24（m，2H，Ar—H）；7.18（m，2H，Ar—H）；7.12（m，2H，Ar—H）；7.04（m，10H，Ar—H）；4.67（s，2H，—CH—）；3.87（s，2H，—CH—）；3.58（s，6H，—CH3）;3.38（brs，2H，—NH—）.13CNMR（CDCl3，100 MHz），δ：171.5，138.3，135.4，135.0，131.1，129.2，128.9，128.5，127.9，127.8，127.2，127.0，64.8，60.6，51.9.元素分析，（C32H30Cl2N2O4），實測值（計算值），%：C 66.49（66.55）；H 5.21（5.24）；N 4.81（4.85）.IR（KBr），ν，cm-1：3323，3030，2953，2839，1734，1436，1317，983，918，758，702.ESI-MS，m∕z：577.16[M+H]+.[α]D20=165.0（c=0.5，CHCl3）.

1.3 標題化合物的單晶培養及晶體結構測定

取80 mg產品溶于乙酸乙酯和石油醚混合溶劑后過濾.濾液置入樣品瓶中，在瓶口蓋一層有數個小孔的濾紙，放置約4 d后析出淺黃色塊狀晶體.在Xcalibur,Eos,Gemini型單晶衍射儀上收集衍射數據，用SHELXL程序進行單晶結構的解析和結構修飾.

2 結果與討論

2.1 標題化合物的合成

R-鄰氯扁桃酸甲酯中的羥基不容易直接被（S，S）-1,2-二苯基二胺中的N原子取代反應生成目標產物，需先將R-鄰氯扁桃酸甲酯的羥基進行磺酰化后再進行反應.因此，本實驗先以R-鄰氯扁桃酸甲酯為原料制備得到R-2-（2-氯苯基）-2-間硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯，再與（S，S）-1，2-二苯基二胺及強堿在二氯甲烷中回流反應5 h，經柱層析得到目標產物，收率為65.0%.用元素分析、IR、1HNMR、13CNMR和MS對產物的結構進行確證.

2.2 標題化合物的晶體結構分析

選取尺寸為0.28×0.24×0.2 mm的單晶放置于單晶衍射儀上，選用Cu-Ka靶為輻射光源，在9.24°≤θ≤134.14°范圍內，按照ω∕2θ掃描方式，發現極限指數為-12≤h≤13、-23≤k≤22、-16≤l≤16，共收集了11 495個衍射點，其中2 695個衍射點為可觀測點.化合物的晶體結構按照直接法解出，非氫原子坐標及各向異性參數選用SHELXL程序進行精修.晶體學數據如下:正交晶系，C2221空間群，晶胞參數：a=11.016 5（7）?，b=19.356 7（12）?，c=14.113 2（12）?，V=3 009.6（4）?3，Z=4，Dc=1.275 g∕mm3，R1=0.057 8（＞2σ（I）），wR2=0.175 3（全衍射點），Flack參數=0.01（4），S=1.039，（Δρ）max=0.43、（Δρ）min=-0.23e·?3.化合物的晶體學數據已存入英國劍橋晶體學數據庫（CCDC 2129455）.化合物的結構圖如圖2所示，部分鍵長及鍵角數據分別列于表1和表2.

表1 標題化合物晶體的鍵長

表2 標題化合物晶體的鍵角

圖2 標題化合物的晶體結構圖

晶體結構數據表明，此化合物中的化學鍵的鍵長及鍵角與文獻報道的其他類似的化合物（如R-2-（2-氯苯基）-2-間硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯[11]及（1R，2S，4R，5R，7S，8R）-1，8-二甲氧基-2，7-二甲基-1，4，5，8-四苯基-3，6-二氮雜辛烷[12]）中對應的鍵長與鍵角接近.此外，該化合物為一個四手性中心化合物，其中原料（S，S）-1，2-二苯基二胺中的2個手性碳原子構型不變，都采取S構型；然而，原料R-2-（2-氯苯基）-2-間硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯中的手性碳原子周圍的構型卻發生了瓦爾登翻轉（由R型變成了S型），說明該反應的機理為一個典型的SN2親核取代反應.

3 結論

以R-2-（2-氯苯基）-2-間硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯為原料與（S，S）-1，2-二苯基二胺及強堿反應成功制備得到了四手性中心化合物（2S，4S，5S，7S）-4,5-二苯基-2，7-二（2-氯苯基）-3，6-二氮雜-1，8-辛二酸二甲酯.晶體結構數據表明，此反應中R-2-（2-氯苯基）-2-間硝基苯磺酰氧基乙酸甲酯中的手性碳原子周圍的構型發生了瓦爾登翻轉，是一個典型的SN2親核取代反應.這個化合物在手性有機分子催化領域具有潛在的應用價值，因此本研究可為設計及合成類似多手性中心的手性有機分子催化劑提供參考.