1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪的便捷合成

曾 鵬，梁翠恩，黃耿鋒，李嘉宇，冼潤康

（1.肇慶學院 食品與制藥工程學院，廣東 肇慶 526061；2.宜春學院，江西 宜春 336000）

哌嗪是一種六元含氮雜環，很多含氮雜環類化合物在光電材料、鋅空電池材料和藥物合成中均起著重要的作用[1-3].哌嗪基團作為一個增效基團，常在藥物設計和開發過程中使用[4]，以哌嗪環合成的哌嗪類衍生物在抗癌、抗組胺、抗病毒、抗真菌、抗炎、抗糖尿病、抗精神病、抗老年癡呆癥、抗腫瘤、抗血栓等醫藥領域具有顯著的應用[5-7].

1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪為哌嗪類衍生物，是合成ML-210的重要醫藥中間體.ML-210是一種常用的誘導鐵死亡的工具化合物，其作為前體藥物，在細胞中轉化為親電試劑共價，選擇性地抑制細胞谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4），從而誘發細胞鐵死亡[8-10]；ML-210可以選擇性地殺死誘導表達突變大鼠肉瘤（RAS）細胞，并具有抗癌活性[11].

基于相關的參考文獻對1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪的合成路線進行優化，將4,4′-二氯二苯甲酮作為原料，用硼氫化鈉進行還原，后經過氯代，最后與哌嗪取代3步制得產物，合成路線如圖1所示.路線所用試劑便宜易得，總收率可達59.20%，產物純度高達97.5%，簡化了后處理，提高了收率，有利于工業化生產.

圖1 1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪的合成路線

1 試劑與儀器

實驗試劑：4,4'-二氯二苯甲酮（西隴科學股份有限公司）、哌嗪（西隴科學股份有限公司）、無水甲醇（國藥集團化學試劑有限公司）、硼氫化鈉（西隴科學股份有限公司）、乙酸乙酯（國藥集團化學試劑有限公司）、二氯甲烷（國藥集團化學試劑有限公司）、二氯亞砜（西隴科學股份有限公司）、四丁基碘化銨（西隴科學股份有限公司）、乙腈（國藥集團化學試劑有限公司），以上試劑均為分析純.

實驗儀器：DF-101S集熱式磁力攪拌器（上海予申儀器有限公司）、旋轉蒸發儀（鞏義市予華儀器有限責任公司）、循環水式真空泵（鞏義市予華儀器有限責任公司）、Waters Alliance 2695高效液相色譜儀（美國Waters公司）、DPX 400MHz全數字化核磁共振譜儀（瑞士Bruker公司，TMS為內標）、LCMS（日本島津公司，LCMS-2020）.

2 合成過程

2.1 4,4′-二氯二苯甲醇的合成

稱取4,4′-二氯二苯甲酮75.0 g加到1 L單口瓶中，用250.0 mL甲醇溶解后降溫至0℃進行攪拌，將22.5 g硼氫化鈉分5批加入，添加完硼氫化鈉后將溫度升至室溫，反應時間為1 h.使用HPLC進行中控，檢測原料反應完全后，量取1 L水，添加至反應液中，隨后量取1 L乙酸乙酯，用乙酸乙酯對反應液進行3次萃取，最后將萃取得到的有機相合并，用500 mL飽和氯化鈉反洗有機相，洗完用無水硫酸鈉干燥有機相，旋干得4,4′-二氯二苯甲醇74.9 g，收率99.11%.

2.2 4,4′-（氯亞甲基）雙（氯苯）的合成[12-13]

向1 L單口瓶中加入4,4′-二氯二苯甲醇74.9 g，二氯甲烷200 mL，轉移至冷井降溫至0℃進行攪拌，稱取131.13 g二氯亞砜，用200 mL二氯甲烷進行溶解，使用恒壓滴液漏斗緩慢滴加至反應液中，滴加完畢后將溫度升至室溫后持續反應1 h.使用HPLC進行檢測，得4,4′-二氯二苯甲醇反應完全后，將反應液倒入500 mL水中，量取500 mL乙酸乙酯進行萃取3次，將有機相合并.合并完成后用500 mL飽和氯化鈉反洗有機相，加入無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液旋干得4,4′-（氯亞甲基）雙（氯苯）77.24 g，收率96.12%.

2.3 1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪的合成

向2 L單口瓶中加入4,4′-（氯亞甲基）雙（氯苯）77.24 g、哌嗪36.18 g、氫氧化鈉22.4 g、四丁基碘化銨10.3 g和乙腈800 mL，85℃反應24 h，檢測反應完全后，將反應液轉移至單口瓶進行旋蒸，旋干后量取800 mL水加入單口瓶中，用800 mL乙酸乙酯進行3次萃取，將有機相合并.合并完用1 mol鹽酸溶液調節PH，將有機相PH調至3~4，隨后靜置分層、分液，量取400 mL乙酸乙酯再萃取一次水相，分出水相，調節PH至8~9，加入800 mL乙酸乙酯萃取水相，萃取3次，合并有機相.有機相用1 L飽和氯化鈉洗一次，洗完加入一定量的無水硫酸鈉進行干燥，過濾得濾液，轉移至單口瓶進行旋蒸，旋干濾液得產物1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪59.7 g，收率65.26%.3步反應總收率為62.17%，純度97.5%.

3 實驗過程討論

3.1 還原劑用量對還原反應的影響

以甲醇作為溶劑，其他反應條件不變的情況下，考察硼氫化鈉的用量對還原反應的影響，結果如表1所示.隨著硼氫化鈉用量和化合物1的比例增加，化合物2的收率逐步提高，當硼氫化鈉的用量為化合物1的2倍時收率達到最大.此時繼續加大硼氫化鈉的用量，收率沒有明顯增加，反而下降，因此選擇原料物質硼氫化鈉與化合物1的量配比為2∶1.

表1 硼氫化鈉用量對化合物2收率的影響

在其他條件不變的情況下，考察了溫度對取代反應收率的影響，結果見表2，溫度對取代反應有明顯影響.提高反應體系溫度有利于反應的進行，但是當溫度達到一定高時，繼續升高溫度對反應并沒有促進作用，過高的溫度反而導致反應雜質增多，收率有所下降.因此選擇85℃作為取代反應的最佳溫度.

表2 反應溫度對取代反應的影響

3.2 反應時間對取代反應的影響

考察反應時間對取代反應收率的影響，結果見表3.反應時間對哌嗪取代反應的影響較大，反應時間為24 h時收率最高.

表3 反應時間對取代反應的影響

4 實驗結果分析

4.1 4,4′-二氯二苯甲醇結構分析

4,4′-二氯二苯甲醇為白色固體，經過NMR確認為預期產物，如圖2.1H NMR（400 MHz,DMSO）δ ppm 7.35-7.38（m，8H），6.09（s，1H），5.72（s，1H）.

圖2 4,4′-二氯二苯甲醇1H NMR（400 MHz，DMSO）

4.2 4,4′-（氯亞甲基）雙（氯苯）結構分析

4,4′-（氯亞甲基）雙（氯苯）為白色固體，經NMR確認為預期產物，如圖3.1H NMR（400 MHz,DMSO）δ ppm7.44-7.48（m，8H）,6.58（s，1H）.

圖3 4,4′-（氯亞甲基）雙（氯苯）1 H NMR（400 MHz，DMSO）

4.3 1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪結構分析

1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪通過NMR、LC-MS進行結構確認為最終產物，如圖4.1H NMR（400 MHz,DMSO）δ ppm7.34-7.41（m，8H）,4.33（s，1H），2.70-2.72（t，4H），2.20（s，4H）.質譜圖如圖5示.

圖4 1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪1 H NMR（400 MHz,DMSO）

圖5 1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪質譜圖

5 結論

本文以4,4′-二氯二苯甲酮為起始原料，經硼氫化鈉還原、氯代，哌嗪取代3步反應得到1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪.合成的1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪通過1H NMR和LC-MS進行結構確認，從譜圖中也可看出所得產物的純度較高，結構準確.該路線簡化了后處理，提高了收率，有利于工業化生產.